求一个能查询医药中间体的免费数据库,最好是含有化学结构式的

作者|顿雨婷、海若镜、王与桐、李怡彭、真梓、Ben、潘程、张丞

疫情三年、国际局势动荡,“寒冬再至”的危机观点现在被不少人认可。

所谓“危机”,危险固然在,机会也很多。大家忙着过冬时,往往也是攻城略地获取更多市场份额的好时候。当有人放大眼前的困难时,一些人已经在去寻找阴影背后蕴藏的机会了。

在危机中寻找到的机会无异于成功抄底,而每一次危机中所出现的系统性机会也有着相似的逻辑。

本文,将以史为鉴,重点复盘2008年经济危机后(2008年底到2010年期间)诞生、成长起来的知名公司,及他们所在的行业的变化逻辑,与读者一起探讨经济下行时,什么行业值得入局创业、什么公司值得投资。

伟大的公司,诞生于2009年

2009年,金融危机后的第一年。

那时,改变未来的火花还不起眼。如今回看,则会发现,如今伟大或者强大的公司,很多恰巧诞生于2009年。

2009年,连续创业者特拉维斯·卡兰尼克,以2000万美元卖掉了自己运营良好的软件公司,和好友加勒特·坎普创立了一家打车创业公司Uber。此后不到四年的时间,Uber的订单数额就突破了100亿美元,上市前累计融资超150亿美元,成为超级独角兽。

2009年4月,囊中羞涩的布莱恩·切斯基和乔·格比亚,从Y Combinator毕业。靠着YC领投的种子轮60万美元,这家共享租房平台2010年在一年内实现了8倍增长,走出纽约,成长为全球知名的Airbnb。

经济危机后,当大量的人都为大跌的地产资产苦恼时,亚当·诺依曼在2010年成立了WeWork,用REITs的方式低价收购一批物业,跑马圈地。

与美国类似,在中国,一批如今耳熟能详的创业公司正蓄势待发,准备萌芽。

2009年2月,王坚和阿里云的工程师在北京上地敲下了第一行代码。此前16个月,2007年10月,IBM才刚刚提出云计算的概念,并与Google联合推出高校计划以推动新软件开发方法。后来的故事就是,2022年,阿里云在全球稳居第三,市占率连续六年稳步增长,在全球建立了26个地域节点和82个可用区,服务覆盖超过200个国家和地区。

2009年,曾经的连续创业者张一鸣结束了微软、饭否的工作,做了房产网站九九房。这段经历为张一鸣提供了算法以及移动端开发的相关技术经验和发展视野。2012年,字节跳动应运而生,同年今日头条正式上线,成为国内增速最快的新闻客户端。

2009年8月,博客网站的绝对老大新浪推出了“新浪微博”内测版,到2010年1月就获得了超过7500万注册用户,成为了移动互联网时代第一个现象级的社交网络产品。

2009年12月底,王兴确定了创业方向——美团。再到美团从百团大战中胜出,仅仅用了一年时间。2012年,美团覆盖了全国160个城市,地级及以上的城市近300个,县级市364个,成就了三足鼎立的格局,并进一步成为PK传统巨头的新一代互联网大厂。

这些大佬们和“巨头”的故事,如今我们已经可以如数家珍。

事实上,更多还不为大众熟知的行业龙头同样在这一时期创办或迎来他们的转折之年。

比如,那时,发达国家的医疗设备和制药企业面临巨大而持续的控成本压力,或主动或被动将产业链条上非核心部分外包给具备成本优势的中国,这也带动了本土CRO、CMO产业的发展。如今,这在中国已经是一条超500亿元规模的大赛道。

2008年,恒瑞开始从仿制药为主、调头布局创新药,做创新药烧钱,但恒瑞依然坚定选择了转型,才有如今的“医药一哥”恒瑞的江湖地位。

一些不可思议的商业动作,也正是在最艰难的日子完成。

比如,2008年9月29日,中联重科联合弘毅投资、高盛、曼达林基金与意大利混凝土机械生产企业CIFA在长沙世界之窗正式签署整体收购交割协议,以现金收购的方式,完成对CIFA股份的全额收购。此次收购的总金额为5.11亿欧元,是中国企业截止至当时在欧洲的第二大收购案。

2010年8月,吉利与沃尔沃实现了最终的交割,以15亿美元完成了对福特汽车公司旗下沃尔沃轿车公司的全部股权收购。此前1999年,福特公司是出资64.5亿美元收购的沃尔沃公司。此次吉利对沃尔沃的收购也成为民族汽车品牌正式国际市场的第一步。

“寒冬已至”的观点在2008年底-2010年前后被普遍接受。悲观者似乎永远正确,但是行动派的人则用十多年的历史告诉我们——所谓“危机”,危险固然在,机会也很多。大家忙着过冬时,在看不见的地方,往往也有攻城略地的新机遇。

如今强大的产业,从2009年逆风翻盘

1、医药健康:唤醒沉睡的“狮子”

如果从一个更长的历史周期看,始于2008年的金融危机,促成了中国的医药健康行业的历史红利期。如今,那些我们习以为常的行业与医药公司故事,基本都是在这一时期萌芽。发达国家经济下行时期的产业转移,带给了中国医药健康产业难得的大机遇。

2008年金融危机席卷全球,风暴影响到跨国药企巨头。麦肯锡作了一番统计,研究了过去20年里新药的研发产出比,发现那几年是全球医药行业的“低谷期”。

作为原料药出口大国的中国难免受其影响:一方面,企业订单明显减少,因基础化工原料降价后,国外客户认为出口产品也应相应降价,处于观望阶段;另一方面,因为全球客户资金紧张,国际需求开始呈现减少的趋势。

但历史的机遇也在此时显现。

当发达国家医药产业进入发展瓶颈期,面临环境污染与用工成本增加的质疑。国内一些相关企业像海正药业、华北制药、华海药业等把握历史机遇,借势发展企业第二增长曲线:向医药产业链的后端延伸,譬如生物药的原料和中间体、仿制药的制剂生产等。

如果说新药研发领域,2008年-2010年是全球的“低谷”,那中国呈现了“彼消此长”的局面。一方面,跨国药企纷纷加大对中国市场的投入,包括赛诺菲在华扩建研发机构,罗氏成立中国亚洲药品合作部……寄希望于借此弥补欧美市场的损失或者规避未来更严峻的经济环境。

与此同时,发达国家的医疗设备和制药企业也都面临巨大而持续的成本压力,意图将产业链条上非核心部分外包给具备成本优势的中国,这也带动了本土CRO、CMO产业的发展,进而能亲身参与全球医药产业链中并近距离学习跨国药企的先进经验,并认识到了双方的巨大差异,关于创新药产业的危机感和发展意识在逐步滋长和蔓延。

也正是全球医药行业的“低谷期”,一批在海外工作的科学家、医药行业老兵,选择回国创业:年间,刘世高、姜伟东回国创立复宏汉霖,欧雷强归国创立百济神州,还有信达生物的俞德超、君实生物的陈博、再鼎医药的杜莹等,他们都看到了中国成功渡过金融危机后的机会。

利好还来自更多个方面。彼时在国内,自2008年后,“重大新药创新”科技专项正式启动,国家对药品注册管理办法的重新修订,在两个五年计划里慢慢铺垫引导:233亿的总投资、3000多个课题落地,对整个创新药行业起到一个引领和示范作用。

如前文所说,如今的“医药一哥”恒瑞,在2008年便开始从仿制药为主、调头布局创新药,一开始先做仿制中的创新靶点,即me-too类药物。做创新药有多烧钱,从现在biotech公司的财报可见一斑,尽管巨额研发费用投入会影响上市公司业绩,但恒瑞依然坚定选择了转型。在当时,有这样动力和底气的药企格外稀缺。

那时,医药行业逐渐成为私募基金最偏爱的领域之一:首先便是2009年新医改方案的出台,叠加人口老龄化的加剧,中国老百姓在医疗方面的潜在需求被进一步释放,医药产业也会顺势发展;其次,金融危机进一步凸显出了医药的抗周期优势——有数据显示,2008年在世界金融危机的背景下,医药工业产值还是实现了约20%的增长;此外,即便金融危机导致医药企业IPO一度搁置,而很快创业板的推出也在加速医药二级市场的复苏:第一批近30家上市公司中,有6家属于医药行业。

值得关注的是,在金融危机导致海外市场投资收益缩水,国际资本便逐渐以VC、PE、QFII、FDI等形式流向中国这类经济快速增长的国家;另外,由于海外消费市场受金融危机影响一蹶不振,抑制了中国外贸加工行业的新增投资,而这恰恰是当时中国民营资本中最集中且“最有钱”的领域之一,另寻出路之下表现出更强的对内投资冲动。

也正因为抗波动性强的特点,医药成为资本重点关注领域。随着这种关注度的持续增加,该行业的各个细分板块的价值也被深度挖掘。生物CRO领域的金斯瑞科技便是在这些外部资本的借力下发展迈入一个新台阶。其它细分领域的龙头企业也在逐步崛起,譬如医药耗材领域的兰陵瓶塞、医药零售领域的老百姓大药房等。

不过也有遗憾,彼时大部分投资人对早期技术型企业的风险识别和把控能力还十分有限,因此资金主要还是流向了已经具备相当规模销售收入和利润的成熟型制药企业,譬如四环医药、豫园生物等,早期创新型医药公司融资依旧艰难。

在新药之外,创新医疗器械赛道也在危机中充满着机会。

尽管在2008年前后,与发达国家相比,中国医疗器械行业的发展水平还存在着非常显著的差距,但发展速度却令人注目。年间,中国医疗器械行业销售收入年均复合增长率(CAGR)为27.4%,特别是在2008年金融危机之后,受四万亿政策补贴影响,中国医疗器械业终于迎来出口大增长的局面。当时,国内市场的医疗器械需求急剧扩大,除了城市大型医院的扩建,政府重点支持农村医疗器械的采购投入,在年间,随着国家新医改的推行,卫生部等部门投入到农村医疗器械的投入超过80亿元,中低端医疗设备行业率先受益,比如中低端X线机和消毒灭菌设备等。除了国产企业紧抓机遇外,飞利浦、西门子也纷纷推出适合基层市场的产品型号。

2008年在深交所上市的鱼跃医疗,彼时还是以提供家用医疗器械、医用临床产品等为主,受新医改利好,2009年、2010年归属上市公司净利润接连保持超60%的同比增长。主营医学影像类设备、医学诊断服务的万东医疗,在新医改的利好下,2009年归属上市公司净利润同比增长142%。类似的公司还有很多,以致于“医药股黄金十年”在2009年一度成为热门概念。

另一方面供给侧,国内医疗器械公司开始崛起,如医疗设备版块的迈瑞医疗、联影医疗、理邦仪器等,高值耗材版块的微创医疗、乐普医疗、春立医疗、威高集团等。这些企业中,一些通过代理进口品牌起家,开始时多数是模仿学习海外的医疗器械产品、跟随式前进。当时的竞争环境下,跨国企业在医疗器械的高端市场,依然有着绝对优势,特别是医学影像设备、体外诊断,及人工关节、心血管介入支架等高值耗材。国内大多数医院在采购医疗器械时,会优先选择GPS(GE、飞利浦、西门子)、美敦力、强生等国际品牌;国产器械往往会被带上“山寨”“低质”的有色眼镜。

耕耘十余年后,中国医疗器械公司也迫切地想改变这种局面,尝试从复制走向创造;而且多年积累的利润、技术能力和行业认知,使得其有能力加大自主研发投入,进行产品上的突破。在一些特定领域,本土企业确实也实现了突破,比如微创医疗的冠脉支架“火鹰”,在海外多中心头对头试验中,临床价值突出;迈瑞医疗生命信息与支持线的监护仪、麻醉机。这已经是2017年左右的事情了。

2、汽车行业:中国主机厂走上牌桌,新能源汽车产业萌芽

2008年,这次被与1929年金融危机并列的经济下行中,高单价、可选消费且高度依赖金融杠杆的汽车业首当其冲,美国汽车市场在2008年销量下滑22.07%,次年销量在此基础上再度下滑26.73%,相比2005年的峰值仅剩61%。

销量的“腰斩”影响的不只是业绩,产能相对过剩和大量供应商欠款,让美国三大汽车集团同时出现了现金流危机。

2009年4月,克莱斯勒率先宣布破产,最终通过与菲亚特合并才实现了品牌延续。2009年6月,曾蝉联全球汽车销量榜首77年的通用汽车,在1681亿美元的巨额负债下被迫宣布破产,依靠美国政府的301亿美元的注资才完成重组。福特汽车在2007和2008年的两年间的亏损仅为174亿美元,只能出售6个汽车品牌才避免了破产。

相似的剧情也发生在中国。受次贷危机影响,2008年中国的汽车销量增长仅为6.7%,十年内首次低于10%,自中国汽车产业诞生起首次低于全国经济增速。

全球市场的需求萎缩和自身的现金流危机,竞争压力剧增。并购、整合就成了这一时期的关键。

这一时期最广为人知的就是,吉利汽车收购沃尔沃、北京汽车收购萨博等中国汽车最知名的收购案相继落地。从收购价格与实现效果看,以较低的价格得到沃尔沃全部产线与技术,完成“蛇吞象”式收购的吉利无疑是收获颇丰,这成为其此后登顶自主品牌销量第一的基础。

下行周期既是过剩产能出清的市场自发调解,也意味着市场集中度大幅提升的巨大机会。

从汽车成熟市场的发展脉络看,每个汽车大国都经历过相当长的多品牌混战时期。充分竞争的结果,都是只留下少部分玩家,极少数巨头得到大部分市场。自2015年兴起至今,国内市场已涌现出不少于50家造车新势力品牌,其中大部分已被市场淘汰。目前,能够稳定实现月销5000辆目标的新势力品牌已少于5个。这已经是后话了。

主机厂的整合并购,在不经意间也促成了“送水”生意的发展。

到2010年,受下游汽车、3C电子行业市场增长影响,全球工业机器人市场呈现出爆发式增长,中国市场也迎来爆发期,2010年销量较2009年出现1.7倍增长,跨过万台大关。

更重要的是,市场萎缩和现金流紧张,会放缓头部企业的研发进度,却也是弯道超车的机会。

在2021年逐渐能与燃油车较量产品力中国新能源,实际上就起步于2008年的汽车行业低谷期。动力电池、无刷电机、燃料电池发动机、混动系统等关键技术的研发,均在当年大幅加速。数据显示,2008年国内的动力电池企业仅仅有10家,而到了2012年疯狂增长到了105家。

2008年至2010年,以电池起家的比亚迪得到了708个化学相关专利,是其此前储备相关专利数量的两倍。2009年,全球首款双模动力汽车比亚迪F3DM正式上市,开启了可充电汽车在国内市场的商用时代。

宁德时代也几乎同时在危机中诞生。2007年,在消费电子领域作为电池供应商占到先机的ATL开始考虑进军动力电池领域,于次年成立动力电池研发部,在宁德投资6亿美元建厂。2011年,由ATL中独立的团队正式成为宁德时代(CATL),从成立到突破万亿市值仅用了十年。

3、企业软件市场:被砍掉的预算和未来的土壤

在时,中国尚未出现典型的企业服务软件公司。

在彼时,中国数字化土壤尚未开垦,企业普遍没有使用软件进行流程优化或者降本增效的习惯,位数不多的企服软件公司都是刚需型软件,比如因国家在上世纪末对财务标准的规定而出现的金蝶、用友等。

因为是刚需,在经济危机这几年,其营收不降反增:用友软件2008年度财报显示,全年营业收入为17.26亿元人民币,同比增加27.18%,净利润4.68亿元人民币,同比增长20.7%;金蝶软件2008年财报显示,2008年营收为人民币8.753亿元,同比增长14%,净利润为1.82亿元,同比增33%。

背后的逻辑是,在经济下行、企业增长遇困时,企业的IT预算会减少甚至砍掉,但在刚需软件上的投入不得不增加。

危机在企服赛道带来的机会,更多为后起之秀提供肥沃的土壤。美国咨询公司MattermarkData做过一项关于“从2003年到2015年间,美国当时市值超过1亿美金的互联网公司分布”的研究。结果发现,年的金融危机期间反而是互联网公司成立的繁盛时期。这些公司中大多数是软件基础设施和开发工具的公司,比如Nutanix,MongoDB,Github和Cloudera。在经济不确定的时期,也诞生了许多将彻底改变工作方式的工具和服务,例如Square,Slack,Dropbox和Glassdoor。

也是在2008年经济危机期间,有一个如今引领全球IT行业技术趋势的技术,正在悄然萌芽。

当年,全球已经有9个国家和地区可以使用AWS。此后,全球云计算赛道在那几年增长迅猛:从市场规模来看,全球云计算市场销售额从2008年的470亿美元增长到2011年的914亿美元,增长率达到94.47%。

尽管在2008年金融危机时,中国的云计算尚未起步,但是中国的IDC产业确已有发展成果。

2008年,中国IDC市场规模是48.7亿元人民币。IDC厂商的主要客户是电信运营商,并且这一客户的比重在进入2009年后呈现增长态势。2009年,中国进入网络游戏时代,Q3财报显示,尽管全球金融危机,但是各大网友公司收入不降反增,同比增长都在10%以上。网络游戏直接带动了宽带内容建设的发展。

内容和技术是一个双螺旋结构,更好的技术可以为更沉浸、更优秀的内容创造提供技术,而内容的丰富和优质也可以直接拉动技术的增长和发展。在如今尤是如此。

4、消费行业:捕捉“下沉市场”的新机会

作为拉动中国经济增长的“三驾马车”之一,消费在金融危机下的提振作用十分明显。

在世界经济下行期里,2009年中国的出口贸易不可避免的遭受了严重影响。有统计数据显示,该年前10个月中国累计出口额为9573.61亿美元, 同比下降20.5%。

而中国国内的消费领域,却迎来了“第三次消费结构升级”带来的大增长时刻。中国农村,从此时开始,成为一个充满潜力的市场。

在中国,一个代表性行业是家电行业。2008年推出的“四万亿”计划中,家电行业是其中的受益者。在“家电下乡”的优惠政策下,中国的家电行业就出现了报复性增长。

比如,这一年,海尔集团试图通过前期的积极策划抢夺市场先机。2009年,海尔将重点放在了加强各级城市渠道网络建设,并不断进行技术创新。在农村市场,建立了可盈利的商业模式。当年,其实现329.79亿人民币营收,同比增长8.46%;并实现净利润达17.4亿元人民币,同比增长53.03%。

电动自行车则成为又一个受惠于政策而爆发的行业。

2010年3月29日,国务院常务会议批准10省“电动车下乡”,财政补贴13%,单辆车补贴最高限额260元。

经历了2007年之后的滞胀与紧缩之后,电动车行业在政策的助推下实现了快速增长。2009年的中国电动自行车销量还只有1850万辆,2010年就攀升至2300万辆,同比增幅超过15%,并在此后两年保持2000万以上的高位。

在众多电动自行车品牌中,新日成为“电动车下乡政策”下中标省份最多、中标型号最多的“标王”。2010年,为大规模占领下沉市场,新日专门研发符合农村需求的续航里程更长、轮胎耐磨性更强的电动自行车,并且新增服务网店上千个。

这些策略直接改变了新日的营收结构,从2010年10月起四个月的时间里,其营收中50%来自农村市场。

据当时业内专家测算,“电动车下乡”政策给整个行业带来了10亿以上的市场增长,其中新日电动车的年销售额将因此提升3-4亿元。

以史为鉴,什么样的公司才能笑到最后

”1、剩者为王:手握现金,才有机会笑到最后

经济危机中,最重要的毫无疑问是信心。最重要的信心基础则是现金。

那些如今的强者,无疑不是在当时储备了充足的资金。

先看成立于1999年、目前全球SaaS第二、为中国众多SaaS公司所对标的Salesforce。在2008年金融危机时,salesforce做了两件事,一是利用现金流保持运营,二是趁机收购。

在Salesforce成立的前十年,SaaS模式并未得到完全的验证,作为先行者,Salesforce在经济危机前打下了两个基础:前置年度收费,从中小客户拓展至大客户。在经济危机到来后,Salesforce面临着中小客户倒闭、使用量收缩的挑战,但是这两个基础帮助Salesforce维持了稳定、强劲的现金流,度过了低谷。

而全球SaaS市值第一名的Adobe,因为客户多为中小客户,相较于salesforce,在2008年时就没这么乐观了。2008年Q3,其收入依然上升了4%,但之后Adobe增速减缓。好在Adobe成立于1982年,在2008年时已经度过了几轮寒冬,因此在现金流储备的基础上,缩减运营成本,比如在2008年裁员600人等。

总结这些海外的软件公司,能度过寒冬甚至逆势增长的原因不外乎这几个:在危机前就保持稳健现金流、服务大客户、抄底收购、有足够多的产品储备。

2、经济不好时,可能是抄底并购的好时间

如果说吉利的并购是全球瞩目的事件,更多的并购案例则在此时悄无声息发展。

2008年后,salesforce趁机收购了多家公司。比较典型的收购案例是收购客服知识库软件instranet,收购原因有三个,一是在经济危机时,小型企业被收购的意愿更强,价格也会相应降低,二是instranet可以为Salesforce带来更多的客户,比如当时的英国运营商orange等,三是帮助Salesforce拓展产品库,提高ROI。

同样,Adobe也在经济危机中进行收购,比如以18亿美元收购了软件开发商Omniture和广告方案提供商TubeMogul。

3、把握技术的红利,才能获得长久的生命力

今天复盘过去十几年的历史,那些能被我们成为伟大或者强大的生于金融危机前后的公司,无疑不是把握了技术红利的机遇。

2008年,由次级房贷还款链条断裂所引发的债务问题,演变为金融危机席卷全球。而与此同时,2007年初代iPhone发布可以被视为移动互联网时代的起点,之后慢慢开启了延续十五年的移动互联网红利期。

事实上,回看近100年的历史,每一次危机都可以被看作宏观经济系统重启并迭代的过程,危机往往来自大国不断推高的量化宽松,经过不断传导加剧了产业链成本结构的恶化。与此同时,社会呼唤先进的生产力在产业链的各个环节降本增效,实现产能跃迁。

从2007年开始,一批在声、光、电等电子元器件领域曾默默无闻的创业公司开始走上前台。比如果链中的代表企业歌尔声学,成立于2001年,业绩第一次快速增长却正是在2007年,据其年报显示当年的营收增幅达299.2%,并在2010年再次实现超2倍的增幅。究其原因,简单来说,就是服务好苹果等大客户,成果显而易见。

类似的公司,还有蓝思科技、长盈精密、大族激光、立讯精密、欣旺达、精研科技等等后来不同细分领域的龙头企业纷纷在这几年走出了相似的增长曲线。

如果没有旺盛的内容生态,智能手机也只是一个工具而已,早期iPhone聪明的借助愤怒小鸟、水果忍者、捕鱼达人等几个小游戏普及了物理弹性、精准滑动、全屏多点触控这些颠覆的交互属性。据苹果宣称,自2008年App Store推出以来,通过出售数字产品与服务获得了超过2600亿美元的收入。比如,常年处于出海App数量和收入榜前列的宝宝巴士成立于2008年,是移动互联网内容创业的典范。

视频化是移动互联网超越传统互联网的典型特征,更衍生出长、中、短视频,直播电商、企业直播等细分领域。Youtube、优酷、土豆等早期视频公司都成立于年间,恰好和智能手机的出现同步,移动终端随时可以看,给互联网视频带来了用户数量快速增长的红利。后期随着4G普及、高清摄像头、移动处理器提速、算法推荐等等多重因素推动,快手、抖音等应用才得以将移动互联网的红利开发到最大化。

如今,国内普遍将看作移动互联网的黄金十年,以智能手机为代表的移动终端从消费侧切入,反向推动了云计算、人工智能、大数据、物联网这些底层技术创新和变革,并延伸到制造、交通、能源、建筑等各行各业,还创造出自动驾驶、NLP、共享经济、SaaS这些新生事物,最终改变了全产业链。

特殊时期,什么行业值得做?

当下,三年未解的疫情,突如其来的国际战争,很容易让人陷入“经济下行”的悲观中,忽视了背后蕴藏的机会。

特殊时期,什么行业值得做?这个问题我们同样也很关心,试图以史为鉴,寻找一些蛛丝马迹。

近3年来,虽说如今的医药健康领域的政策环境和资本环境早不可同日而语,但新冠疫情带来的整体经济下行和2008年席卷全球的金融危机或有相似之处:一方面,市场资金规模开始缩减,资本的热潮退去、避险意识增强,即资金投向已具备商业化明确的后期企业,以及“相对”便宜的早期企业;另外,抗周期的属性再加上疫情的“利好”,生物医药依旧是“香饽饽”赛道,行业信心并没有因为“黑天鹅”的出现而大幅减退。

从产业的发展层面来看,很多企业却意外的因为一场疫情“死灰复燃”:典型如原本已不具备长远发展价值的低值耗材类企业,像有“山东手套大王”之称的英科医疗,就因生产一次性防疫手套就能进账30亿;或是像一些规模较小的IVD企业,也因在疫情期间生产核酸检测试剂和抗原检测试剂而焕发第二次生命;也有作为防疫重要关口的疫苗行业在借力起飞,不只能快速地研发生产、享受政策绿灯、吸引资本目光,也能快速地拓展海外市场,实现飞跃式发展,典型如科兴,因为生产新冠疫苗而狂赚数百亿,并反哺产品研发。

但显然的是,这样的发展路径和速度未来很难复制,值得总结的经验就在于,要与政策相对齐,快速把握行业发展的窗口期和红利期,快速响应。

近三年,改变中国医疗器械行业格局的,除了技术积累与突破,政策端的变量不容小觑。在全国层面,国家医保局组织的冠脉支架、人工关节全国带量采购,改变了超200亿规模的市场。除了这两个品牌,眼科人工晶状体、骨科脊柱/创伤等耗材的联盟集采,也令厂商生存环境发生巨变。

集采的舞台上,规则撕掉了既往国产、进口的标签,大小厂商在同分组中竞价,争夺市场份额。由于不同单品的原有竞争格局差异较大,难以一概而论集采对“进口替代”进程的影响,但可以确定的是:新的竞争规则,改变了既往的器械经销体系、利益分配机制。

成熟耗材产品利润骤降的情况下,行业将关注的重心转移到创新医疗器械,可能填补临床治疗空白、或提高手术精准度的产品吸引着厂商和资本的关注,其中的基础逻辑依然是“进口替代”,但在当前的知识产权保护环境下,在产品侧的创新,中国创业者们已不再、也不能止步于模仿,而是更积极地尝试源发创新,试图实现“进口超越”。

近两三年资本集中投向的领域,无论是结构性心脏病的介入治疗器械,还是手术机器人,都在呈现这样的趋势。整体而言,多个行业与进口厂商的产品仍有距离,但很多已缩至三五年的代际之差,与以往的云泥之别相比,有了巨大提升。

当前的国际局势下,国内推进医疗器械采购国产化的政策文件不断。2021年10月,一份未公开的《政府采购进口产品审核指导标准》(2021年版)流传出来,要求了上百种医疗器械的国产采购比重,其中137种医疗器械要求全部国产。尽管该文件尚未通过官方渠道公示,但从多个地方已出台的采购政策也能明了当下趋势。对于国内医疗器械厂商而言,也是崛起的时间窗。

今年初,美国商务部将33家中国公司列入“未证实名单(Unverified List,UVL)”,其中CDMO企业药明生物建厂所需的生物反应器部分硬件控制器、超滤膜包,就成为受限品类。生物医药产业链上游的供应安全问题,又再次引发重视。

医疗器械的核心技术往往会涉及到材料、芯片、传感器等,替代在继续,但突破“卡脖子”技术的速度却不一定能那么快。比如新冠疫情中,被反复提及的ECMO“人工肺”,这一救命神器至今没有国内企业研发成功,卡住进程的仍是“材料”,当前人工肺膜的材料只有美国、德国、日本的5家企业可以生产,而这部分又作为核心技术机密被牢牢垄断。这种局面下,中国企业的大额海外并购也屡见报端。

一款创新医疗器械,从立项到临床试验、再到审批上市,往往需要5-10年时间。硬科技的创新道路且长,但一众玩家已在路上,而且在当前的支付环境下,有临床价值的真创新才可能既赢的资本、又赢得市场。

现在的境况,对于国内的软件基础设施又有哪些启示?

国产基础软件起步较晚,即便是成立于2000年前后第一批吃螃蟹的人,过去多年也并未迎来业绩爆发。

如果没有意外,国产基础软件将长期在国外竞品的挤压下踽踽前行。但2018年,一个不可忽视的转折恰好发生——当“卡脖子”现象率先出现在芯片领域,国内创投风向陡然转硬,基础软件自此也迎来新的创投热潮。

以数据库为例,统计得出,过去两年间得到融资的国产数据库公司超过37家,仅2021年获得新一轮融资的企业就多达20家,这也是国产数据库诞生以来一级市场最活跃的一年。而在操作系统方面,即便当前大家都认识到这类产品的打造对生态建设的要求极高,业内还是出现了麒麟、统信、普华和欧拉等一批产品。尤其麒麟和统信,被视为当前国内最具竞争力的操作系统厂商,也被看作是自主可控的代表。

另一方面,时至2022年,迟迟不散的疫情成为了又一个黑天鹅。通过前文对SAP、Oracle等公司的分析,我们了解到当经济增长缓慢,大多数企业都会缩减IT预算。这意味着,处于政策强力驱动下的国产替代,基本成为基础软件厂商当前实现快速增长的最稳妥可能。在这其中,金融信创可能是当前最该被重视的领域。原因是,国产替代在各行业的推广时间不同,将按照"2+8+N"的先后顺序进行替代。2、8和N分别代表不同行业,2是指党、政行业,8指的是金融、电信、电力、石油、交通、航空航天、教育、医疗行业,N是说汽车、物流、烟草、电子、建筑行业。而出于当前国产替代的进度,我们认为在党政、金融等领域,尤其是金融信创的进展将给更多厂商提供更切实可见的业务空间。

原因不难推断。首先,党政领域是国产替代的排头兵。这些行业中,客户的国产替代已经进行了一段时间,存量相较之前略微下降。相较而言,党政中的“下沉市场”会是接下来国产替代的重点。而2020年金融信创一期试点推行,2021、2022年的相关工作也在按计划推进,市场空间更为广阔。

第二,金融客户向来重视IT投入。在疫情未散的前提下,它们是为数不多IT预算充裕的客户。从数据看,2020年启动的金融信创一期试点,要求信创基础软硬件采购额占到其IT外采的5-8%;2021年金融信创二期新增100余家试点单位,信创基础软硬件在IT外采中占比要求提高至10-15%。当然,这些预算既囊括基础硬件,也包含操作系统、中间件等其他基础软件,单品类所占比例暂不得而知。但根据一些券商调研,信创的出现在过去两年内整体提升了一些客户的IT投入。当金融信创进一步放开,相信符合要求的基础软硬件厂商都会因此受惠。

第三,出于业务特点和由此带来的强监管要求,金融客户对核心场景中产品的可靠、可用性考量超过了其他种种。这虽然带来了不少挑战,但同时也让不少技术能力较强,且具备完整知识产权的厂商更有机会参与其中。

过去一段时间内,有媒体观察到不少数据库、操作系统和中间件厂商有意布局金融信创。但谈及真正落地,其中的难度也不可忽视。

以数据库为例,首先从产品层面,不同厂商数据库架构不同,国产数据库厂商需要重视自身的产品兼容性,减少迁移过程可能给客户带来的问题。另外,现在不少客户是从非核心业务做起,再逐步开展对核心业务的数据库替代工作。从过去的一些替代实践经验看,厂商需要从业务提出之初就和客户一起共创,不断根据其需求打磨产品,最终完成上线。这一过程可能耗费三年以上的时间。

再者,信创是一个系统工程,从下层的基础软硬件到上游的应用系统均属其中。单个厂商作为其中的一个角色,也需要跨界和各类厂商合作。这其中,产品间的兼容是一个重头戏。我们了解到,有头部厂商每年花费在不同公司、不同产品适配工作上的资金达到千万元级别。

总而言之,国产替代对国内不少企业而言意味着新机会,但这势必也是一场攻坚战。主攻于此的基础软件厂商需要具备战略定力,在产品、服务等方面有针对性地进行长期投入。

3、上行周期中的新能源汽车产业链和为他们送水的生意

处在上行周期的新能源车产业,做淘金者的送水人可能会得到更多。例如车灯、底盘电子、座椅、空气悬架、车载芯片、智能座舱……

在燃油车时代,欧美日系整车的强势造就了国际Tier1的巨大体量。而参照智能手机产业所带动的国内屏幕、声学、光学、半导体产业的崛起,智能电动车在国内的巨大市场也将为国内的汽车产业链带来新的机会。

仅以芯片来看,2012年至今,燃油车的平均单车芯片搭载量由400个增长至900个,而根据德勤预测,2022年新能源汽车平均单车芯片搭载量已达1459个。

业绩也已部分反应了趋势。以汽车电子为核心主业的华阳集团,在经历了2018年仅1700万净利润的低谷后,2021年预告净利润已达2.9亿元,在新能源车爆发的近几年内复合增长率157.4%。

另一个具备“送水”潜质的产业链来自同样受惠于新能源市场的动力电池。

自2020年Q3以来,锂电行业进入了新一轮产能扩张周期,带动了上游设备和原材料的大幅扩产。2022年Q1的数据显示,锂电行业整体扩产景气还在持续,据高工锂电不完全统计,一季度国内锂电设备企业披露新增订单8个,订单总金额为32.73亿元。高工锂电预测,2022年全球动力及储能电池规划产能将达1TWh,年新增锂电设备市场需求有望超3000亿元。

储能电池市场的增长也将为设备企业。十四五期间储能锂电累计需求约200GWh。假设单位GWh的设备投资额为2 亿元,将在十四五期间累计带动约400亿元的设备需求。

由于锂电池技术仍在材料和结构方面不断创新,相应的工艺和设备也在持续更新换代,导致锂电设备更新折旧周期通常在3-4年,这也进一步提升了对锂电设备的需求量。

伴随着下游新能源汽车需求超出预期供不应求,锂电池企业纷纷加码扩建产能,使得为挖黄金提供铲子的设备厂商大笔订单在手。这也对锂电设备厂商的交付能力提出了更高的要求。

此外,锂电形成有效产能的周期并不短,产线建成后产能爬坡还需要3个月左右。因此有设备厂商例如先导智能开始通过研发数字孪生技术提升产线虚拟调试能力,以帮助客户缩短爬坡周期,提升产能利用率,同时增强自身客户粘性。

在知乎上,有一个名为“有哪些在经济危机/下行/萧条中成立,后来发展壮大,成为行业巨头的公司?”的回答,里面列举了从20世纪开始,在历次经济危机中成立的巨头,比如宝洁、微软、苹果、通用汽车等。

这并非幸存者偏差,而是有切实的依据。2009年,考夫曼基金会(Kauffman Foundation)做了一项研究,他们有三个重要发现:

①在2009年《财富》美国500强公司中,有超过一半的公司是在衰退期或熊市期间成立的;

②经济衰退虽然会冲击公司业务,但是对于公司新业务、新模式的形成没有明显的负面影响;

③跟整个经济体的就业相比,由创业公司创造的就业率对经济衰退的敏感度更低。

这或许再一次证明,在危机中寻找到的机会无异于成功抄底,而每一次危机中所出现的系统性机会也有着相似的逻辑。

各省、自治区、食品药品监督管理局(药品监督管理局):
  为做好过渡期品种集中审评工作,按照《过渡期品种集中审评工作方案》和公开、公平、公正的原则,依据《药品注册管理办法》和有关技术指导原则,国家局组织制定了《化学药品技术标准》、《多组分生化药技术标准》、《中药质量标准不明确的判定标准及处理原则》、《含濒危药材中药品种处理原则》和《化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准》。现予印发,自印发之日起执行。
  3.中药质量标准不明确的判定标准及处理原则??
  5.化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准
国家食品药品监督管理局

  一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制
  《药品注册管理办法》第二十五条规定:单独申请注册药物制剂的,研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》,该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的,必须经国家食品药品监督管理局批准。附件2规定:申请制剂的,应提供原料药的合法来源证明文件,包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
  基于该规定,对存在以下情况的注册申请将不予批准:
  1.单独申请注册药物制剂,提供原料药虚假证明性文件的;申报生产时,原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的;
  2.单独申请注册药物制剂,在药品注册过程中,所用原料药的批准文号已被废止的,或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的;
  3.制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报,原料药申请已因现场核查被撤回或退回,或因其他各种原因不予不批准或予以退审的;
  4.所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究,原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
  二、剂型、规格的必要性和合理性
  国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知(食药监注函〔2004〕91号)》规定,药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定,一般不得大于单次最大用量,也不得小于单次最小用量。
  基于以上规定,经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准:
  (1)所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致,而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的;
  (2)所申请的药品规格虽为同品种已上市规格,但该规格已不符合临床需要的;
  (3)除氯化钠及葡萄糖静脉输液外,大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格,小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格,而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。
  制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求,选择剂型时应综合考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性,以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性。注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定,要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性等。
  基于以上基本原则,经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准:
  (1)对于注册分类5,所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的;所改剂型不符合临床需要的;
  (2)对于注册分类6,所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的;所仿品种已不符合临床需要的;
  (3)注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改,如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型,而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。
  三、原料药生产工艺、制剂处方和工艺的合理性和规模化生产的可行性
  原料药制备工艺的研究应符合《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的要求。
  1.由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响,原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要组成部分,为保证原料药和制剂的质量,需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法,主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制,对制备中间体的质量控制,对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。
  对于未按照上述原则开展相关研究工作,且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:
  (1)对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的;
  (2)采用市售原料药粗品精制制备原料药,或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药,且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的(注:不适用于原料药为无机化合物的情况,以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况);
  (3)经综合评价认为,研究资料和内容存在严重缺陷,无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评价的。
  2.由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化,并可能导致原料药质量(例如杂质、晶型等)的变化,因此,原料药的制备工艺研究应在一定制备规模下开展,所取得的研究数据(包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等)应能直接用于或指导原料药的工业化生产,用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。
  对于原料药的制备规模(以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准)和制剂的需求量相比过小,不能代表工业化生产水平,且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准。
  3.原料药的制备工艺应符合国家对的要求,尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂,应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。
  对于工艺中使用了《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中规定的I类溶剂,但未进行替代研究或提供充分的文献支持该溶剂的不可替代性的注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准。
  4.原料药的结构确证研究应符合《原料药结构确证研究的技术指导原则》的一般要求,所进行的研究应能够根据化合物的结构特点充分说明原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等。
  对于未按照上述原则开展相关研究工作,且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:
  (1)所进行的研究不全面,未能根据化合物的结构特点全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等的;
  (2)研究方法不合理,研究结果不能充分说明原料药结构特征的。
  制剂研究应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的要求。临床试验(含生物等效性试验)用样品的处方工艺应与实际生产产品的处方工艺一致,现制备规模下的产品质量应能代表工业化生产的产品质量。如处方工艺发生变化,应进行相关的验证研究。
  对于未按照该原则开展相关研究工作,且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:
  1.处方设计明显不合理,或研究工作存在重大缺陷,且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提示药品质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的,或申报处方与实际处方不一致的;
  2.处方中所用辅料存在安全性隐患的;
  3.工艺设计明显不合理,也未提供科学可信的试验结果予以支持的;
  4.注射剂无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合《化药药品注射剂基本技术标准》规定的;
  5.制剂的制备规模(以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准)过小,无法证明是否可以进行工业化放大生产的。
  四、质量研究项目的全面性、方法的科学性和可行性;与已上市产品或原剂型产品(一般应为原发厂产品)质量的一致性
  药物的质量研究是质量标准制定的基础,质量研究的内容应尽可能全面,既要考虑一般性原则,符合《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》以及《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》等的常规要求,又要有针对性,要与所研制原料药或制剂的特性、采用的制备工艺、稳定性等相结合,使质量研究的内容能充分反映药品的特性和质量情况。同时应与已上市产品或原剂型产品(一般应为原发厂产品)进行必要的质量对比研究,重点是原料药的晶型、原料药和制剂的有关物质,以及难溶性药物口服制剂的溶出行为、特殊剂型药物的释放特性等。
  对于未按照上述指导原则开展相关研究工作,且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:
  1.质量研究内容不全面,例如未结合药品特点,对反映和控制药品质量的主要质控项目(如有关物质等)进行研究,且未合理说明原因的;
  2.主要质控项目方法不合理、不可行,或方法学验证不充分,例如与具体品种相关的检测方法研究未参考相关指导原则如《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》、《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》、《化学药品注射剂基本技术标准》以及现行版《中华人民共和国药典》等进行详细的方法学验证,且未合理说明原因的;
  3.多组分或纯度较低的注射剂,未进行必要的质量对比研究,无法判断与已上市产品或原剂型产品一致性的;注射剂及供注射用的原料药未进行必要的有关物质对比研究,不能说明杂质安全性的;注册分类6的缓控释等特殊制剂未进行必要的释放度对比研究,无法判断与已上市产品一致性且未合理说明原因的;
  4.研究结果显示药品的质量低于已上市产品或原剂型产品(一般应为原发厂产品)质量的。
  五、质量标准项目的全面性、检测方法的科学性、限度的合理性(重点是溶出度/释放度、有关物质及含量测定等项目的方法选择和限度确定)
  质量标准的建立应符合《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》的要求,主要质量指标限度的确定应参照相关技术指导原则,例如有关物质限度的确定应符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的要求,以保证药品的安全性、有效性和质量均一性。
  应根据产品工艺特点和安全性信息,在质量标准中建立相应的质控项目和限度。尽量采用国内外公认的检测方法,并进行方法适用性验证;对于新建检测方法,应进行严格的方法学验证,限度设定应有依据。
  六、稳定性研究内容、考察指标的全面性,主要指标检查方法的可行性,样品规模、考察时间的合理性
  稳定性研究应符合《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求。提供的研究资料应包括具体数据和相关图谱。与已上市产品或原剂型产品(一般应为原发厂产品)相比稳定性应相当或更好。
  对于未按照该指导原则开展相关研究工作,且未做出合理说明的下列注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:
  1.样品的批次和规模、包装等不符合指导原则要求,且未合理说明原因的;
  2.主要质量指标不全面或检测方法不科学、考察时间点过少,试验结果不能评价或不能真实反映药品稳定性的;
  3.研究结果显示药品的稳定性不如已上市产品或原剂型产品,且未合理说明原因的。
  七、非临床安全性研究的全面性、试验设计的合理性和结果的可靠性
  化学药物注册分类5、6的安全性试验内容主要是特殊安全性试验。特殊安全性试验包括局部刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验,用于评价药物经非口服途径使用,对用药局部产生的毒性(如刺激性和过敏性等)和/或对全身产生的毒性(如过敏性和溶血性等)。也应关注辅料和杂质等带来的安全性问题。
  《药品注册管理办法》规定,局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外,应当报送特殊安全性试验资料,必要时应当进行局部吸收试验。对于注射制剂,应完成刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验;对局部用药则需要根据用药部位完成刺激性试验和/或过敏试验,以评价产品的特殊安全性。相关制剂应参照已经颁布的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》开展相应的研究并提供包括试验方法、过程以及病理照片等在内的详细的试验报告。
  对于未按照上述指导原则开展相关研究工作,且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:
  1.未按照《药品注册管理办法》的要求完成相应试验,且未合理说明原因的;
  2.采用全新或新给药途径的辅料,或辅料用量超过限量,而未提供相关安全性试验资料的;
  3.药学资料提示有新的杂质产生,而未提供相关安全性试验资料的;
  4.普通制剂改特殊制剂,如缓控释制剂,药代动力学数据提示体内过程发生变化,而未提供相关安全性试验资料的;
  5.因试验设计或试验质量及技术控制等问题(例如试验动物不符合要求、试验用药物浓度低于临床最高用药浓度、给药次数或给药体积不合理、申报多个浓度规格产品而仅以低浓度样品进行试验等),导致试验结果数据不可靠,无法对试验结果进行评价的;
  6.试验结果出现与上市产品不同的阳性结果,存在安全性隐患的。
  八、生物等效性研究设计的合理性、检测方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性
  生物等效性研究应按照2005年3月颁布的《生物利用度及生物等效性研究的技术指导原则》开展相应的研究,在针对以药代动力学方法评价等效性的品种审评中应关注以下三个方面的问题:
  1.合理的试验设计是试验结果可评价性的基本保证。生物等效性试验应根据药品的特点,参照指导原则的基本要求进行设计:
  (1)受试者选择和/或受试者例数应满足试验结果的评价要求;
  (2)应采用随机分组,交叉设计。如采用平行组设计时应说明理由并同时关注受试者例数的相应变化;
  (3)采用交叉设计时,应有足够的清洗期(一般应大于7个消除半衰期);
  (4)受试制剂处方、工艺生产规模,应能代表大生产产品的质量;
  (5)参比制剂的选择应符合《药品注册管理办法》附件二,并按照临床研究批件的要求选择;
  (6)给药剂量的选择应有依据并符合临床用药的安全原则;
  (7)生物样本采集时间点应科学、合理,以真实反映药物的体内过程。
  对于未按照上述原则开展相关研究工作,生物等效性试验设计存在严重缺陷,导致等效性结果无法评价的注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准。
  2.生物样本检测方法的建立和验证是生物等效性研究的重要内容之一。应提供详细完整的方法学研究资料和样本分析资料(包括20%受试者样品测试的色谱图复印件和相应分析批的标准曲线和质控样品的色谱图复印件)。对于未按照上述原则开展相关研究工作,且未做出合理说明并提供科学合理依据,存在下列问题的注册申请,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:
  (1)生物样本检测方法学验证不充分,无法对方法的可行性、可靠性进行评价的;
  (2)所用分析方法不能满足生物样本检测要求的。
  3.对试验制剂是否与参比制剂生物等效的评价应基于完整、可靠的试验数据和正确的统计分析方法。对于存在以下情况,且未做出合理说明并提供科学合理依据的,经专家审评会议讨论确认后将不予批准:
  (1)因试验数据不完整、不可靠,以及篡改数据、数据处理方法不正确、统计分析方法不合理等问题致使试验结果无法评价的;
  (2)AUC0→t 和Cmax中任何一个参数的评价结果不能满足指导原则中对等效性界值要求的。

  按照化学药品管理与申报的多组分生化药的研究应该参照已颁布执行的《化学药品注射剂及多组分生化药注射剂基本技术标准(试行)》(国食药监注〔2008〕7号)、《过渡期品种集中审评工作方案》(国食药监办〔2008〕128号)附件的总体技术要求与进一步细化的审评技术标准、化学药品技术指导原则及相关技术标准进行。
  申报单位提供的研究资料应能证明各批次产品质量的均一、稳定。由于原材料、制备工艺和过程控制等因素会对终产品的组成和含量产生影响,而这些质量上的变化较难通过终产品的质量标准加以控制,因此,申报资料中应详细说明原材料的来源、质量控制要求(包括检疫要求)、药品的制备工艺及过程控制要求和原液的质量控制要求等,并作为制剂质量标准的附件。同时,应提供详细的工艺研究资料,并说明工艺条件和操作参数确定的实验依据,以证明工艺的可行性。注射剂生产工艺中应包含能够有效灭活/去除病毒的工艺步骤,口服制剂也应视具体工艺情况开展灭活/去除病毒研究,并进行必要的验证。
  对于存在以下问题的多组分生化药,经专家审评会议确认后将不予批准:
  1.采用外购已批准上市的多组分生化药原料药或中间体(包括浓缩液等)生产制剂。
  2.注射剂的生产工艺中未包含能够有效灭活/去除病毒的特定工艺步骤(如121℃、15min湿热灭菌),或未验证其灭活/去除病毒的效能并提供病毒灭活/去除有效性的验证资料。
  3.注射剂的无菌或灭菌生产工艺不符合化学药品注射剂基本技术标准。
  4.质量研究中未采用专属有效的分析方法对产品中主要组分的种类与含量进行研究,也未界定活性成分并对活性测定进行研究;质量标准中未对活性成分或主要成分进行活性和含量测定控制,也未对其他组分或杂质的种类与含量进行检查控制,限度的确定未提供充分的依据,不能保证各批次产品的均一性与安全性的。
  5.稳定性试验未考察活性指标及相关的安全性指标,如无菌和热原/细菌内毒素、过敏物质等。
  6.违反《关于进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告》(国药监注〔2002〕238号)的有关规定,使用了取自于高危险性的牛组织的牛源性材料,如牛脑、脊髓、眼睛、扁桃体、淋巴结、肾上腺、回肠、近端结肠、远端结肠、脾脏、硬脑脊髓膜、松果体、脑脊液、垂体、胎盘等。
  7.药学研究不能证明与已上市产品或原剂型产品物质基础的一致性,也未提供必要的药理毒理试验资料。
中药质量标准不明确的判定标准及处理原则

  现行《药品注册管理办法》实施前申报的中药8、9类注册申请是依据2002年12月颁布实施的《药品注册管理办法(试行)》和2005年5月颁布实施的《药品注册管理办法》,按照工艺无质的改变申请减免临床试验直接申报生产的改剂型注册申请,以及申报生产的仿制药申请。减免临床试验的前提是药用物质的一致性,处方、工艺等的一致是保证改剂型产品与原剂型的一致,仿制药与已上市药品一致的基础。技术审评中,有部分改剂型及仿制的中药注册申请存在原质量标准不明确的情况,如质量标准中处方、工艺、日服(用)生药量等不明确,难以保证申请注册的品种与原剂型或已有国家标准品种的一致性。如何评价质量标准不明确对此类药品注册申请的安全性、有效性的影响,应遵循以下原则:
  药品质量标准是判断上述一致性的重要依据。当原质量标准不明确时,难以保证二者的一致性,进而无法评价申请注册品种的安全性和有效性。标准不明确具体包括以下情况:
  (一)中药质量标准中的处方、制法、日服(用)生药量不明确的品种,申请改剂型或仿制时难以保证药用物质的一致性。
  处方不明确的情形包括:标准中无处方、处方药味或剂量不全、处方中原料无法定标准。
  日服(用)生药量不明确的情形包括:制成总量、每次用量、用药次数等不明确,且无法通过【制法】或【规格】项推算出日服(用)生药量的。
  外用制剂的制成总量、日用生药量不明确的判断标准见《外用制剂相关问题的处理原则》。
  制法不明确的判断标准见《工艺相关问题的处理原则》。
  (二)凡列入《中成药品种国家秘密技术项目名单》或《国家秘密技术项目目录(中成药部分)》的中药品种,不得改剂型或仿制(秘密技术持有单位除外)。
  (三)中药质量标准仅发送注册申请人和相关药品监督管理部门的,申请改剂型或仿制时难以保证药用物质的一致性。
  (四)中药质量标准应以最新版的标准作为判断药用物质一致性的依据。
  如果原标准中处方、制法有误,正在药品监督管理部门修订当中的,原标准也不能作为判断药用物质一致性的依据。
  (五)中药质量标准不明确,申请人在申请改剂型或仿制时提供了以下证明性文件的,可依据申请人提供的文件判断药用物质的一致性。
  1.申请人为持有原剂型药品批准文号的药品生产企业,申请改剂型时应提供原剂型药品批准证明文件,包括药品注册批准文件及质量标准等附件;
  2.申请人为非持有原剂型药品批准文号的药品生产企业,申请改剂型或仿制时应提供持有已上市药品批准文号的药品生产企业出具的授权书和签章的完整质量标准;
  3.申请人持有2005年5月1日以前国家药典委员会出具的核实质量标准的证明文件的(应为原件)。
  (六)对于可能存在问题的中药8、9类注册申请,申请人应就该申请是否可能侵犯他人进行说明,并提供充分的证据。
含濒危药材中药品种处理原则

  为了节约资源和保护生态环境,加强濒危野生药材资源的保护和合理使用,国内外相关部门和组织,包括国家食品药品监督管理部门陆续颁布了一些相关法规和规定,对需要保护的濒危野生物种和濒危野生药材资源作了分类和要求。鉴于部分中药品种处方中含有濒危野生药材,根据濒危野生药材管理的相关法规和规定,在技术审评中应遵循以下原则:

  一、中药产业是资源依赖性产业,促进中药产业发展,需要与保护生态环境、保护野生物种资源、保护濒危野生药材资源结合起来,在保证必需的医疗用药前提下,中药生产应最大限度地保护濒危野生药材资源,促进中药资源的可持续利用和中药产业的可持续发展。
  二、根据相关法律、法规和国际公约的要求,应严格限制濒危的、野生药材在中成药生产中的使用。
  三、对野生与栽培、动物与植物以及不同药用部位应区别对待,经过人工养殖(种植)达到规模化生产的,可根据其临床应用价值严格控制在改剂型、仿制药品中的使用。
  四、对具体的药材和要求规定如下:
  1.对含有天然麝香、熊胆、豹骨(虎骨)、象牙等濒危野生药材的品种,不批准已有国家标准中药的改剂型及仿制。并严格限制含以上濒危药材的新药注册申请。
  2.对含有熊胆粉、羚羊角、穿山甲、金钱白花蛇、蕲蛇、乌梢蛇等药材的品种,不批准已有国家标准中药的改剂型(原药品生产企业的改剂型除外)及仿制。新药注册申请和已经完成临床试验的注册申请,可根据其临床应用价值,酌情使用。
  3.如果国家相关管理部门颁布新的相关规定,按新的规定执行。
化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准

  原《药品注册管理办法》第九、十七、十九和四十七条等,以及现行《药品注册管理办法》第十三、二十三、二十四条等均对注册申报资料真实性有明确规定,要求申请人应当提供充分可靠的研究数据,证明药品的安全性、有效性和质量可控性,并对资料真实性负责。
  在药品注册过程中,药品注册监督管理部门也应当加强对资料真实性的审查,以净化注册环境,维护好遵纪守法申请人的利益,切实保证公众的用药安全。同时,研究资料和图谱真实性判定是一个比较复杂的过程,在工作中需认真、细致、慎重,注意结合具体试验方法从多方面着手,根据掌握的数据、存在真实性疑问的研究内容、图谱的数量和相似程度进行判定。

  一、申报资料内容和数据雷同,申报资料存在一图多用、数据造假等问题
  1.不同品种的研究资料、数据相同或雷同
  该项雷同是指同一单位不同品种,或不同单位同一品种/不同品种之间的研究资料的文字、实验数据、照片/图谱相同或有较明确证据的雷同,包括:研究资料中主要试验数据一致,TLC照片特征明显、可以确认相同,研究图谱雷同(如HPLC图谱峰形相似可以重叠并有多数峰或全部峰保留时间相同)等。
  2.不同申请人申请原料药的合成工艺路线相同,且经试验摸索确定的工艺条件相同(只是投料量按比例放大/缩小的);不同申请人申请制剂的处方工艺类同,且经试验摸索确定的关键工艺参数完全相同。
  3.同一品种HPLC/GC图谱各峰的保留时间、峰面积(和/或峰高)完全一致,或多个峰中仅个别峰有微小差别,或TLC照片完全一致,存在一图多用的问题(包括:同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品等)。
  该项问题是指同一品种存在较明确的一图多用(包括认为修改图谱和/或数据)的证据。对于TLC照片,主要通过斑点的形状、Rf值、原点和溶剂前沿特征、薄板边角特征和薄板斑点外其他区域显色情况等综合判定是否一致。对于HPLC/GC图谱,主要从保留时间、峰面积(和/或峰高)判定,其中保留时间相同,多个峰(半数以上)峰面积和/或峰高一致的情况在实际工作中不可能出现,可以判定系人为修改获得。
  4.HPLC/GC图谱的峰形相似,各峰的保留时间完全一致或多数峰的保留时间完全一致,峰面积(峰高)不同或仅有少数峰的峰面积(峰高)相同(包括:同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品等)。
  该种现象在实际工作中也几乎不可能出现,可依据图谱及色谱峰的数量、保留时间相同峰的比例等进行判定。对于同时存在少数峰的峰面积和/或峰高,半峰宽、塔板数等一致的,是更充分的证据;对于试验日期相隔数日或数月仍出现上述问题的,也是较充分的证据。
  判断时还应注意:对于HPLC图谱中容量因子小于3的色谱峰,出现个别色谱峰保留时间一致的概率可能较高;对于GC图谱,色谱峰保留时间一致的概率可能较HPLC图谱高;保留时间的有效位数和保留时间出现一致的概率有关,较少的有效位数出现保留时间一致的概率大。
  5.HPLC/GC图谱的峰形相似,各峰的峰面积(和/或峰高、峰宽)完全一致或多数峰的峰面积(和/或峰高、峰宽)一致,但各峰的保留时间不同(包括:同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品等)。
  该项问题主要依据色谱峰峰面积是否一致进行判定。此处“多数峰”可根据半数以上色谱峰峰面积一致判定。
  6.HPLC图谱中仅显示一个峰,但多张图谱保留时间(和峰面积)完全一致(包括:同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品等)。
  该项问题主要依据多张图谱的单峰的保留时间(和峰面积)是否一致进行判定。对于研究资料中存在大量图谱的单峰的保留时间(和峰面积)一致,尤其是试验跨度较大、试验相隔较长时出现上述问题,均是较充分的证据。
  该项问题主要依据连续试验得到的图谱中的采集时间先于研究资料中方法规定的时间和图谱显示的试验时间进行判定,还包括连续多张HPLC图谱中运行时间与采样时间衔接正好吻合的问题。
  8.HPLC色谱图保留时间与坐标轴标示矛盾,或数据表与图中保留时间不一致。
  9.不同申报单位或同一申报单位不同批号样品的IR、粉末X线衍射、UV、核磁共振等图谱及相关数据(UV指波长和吸收度)完全一致。
  10.HPLC色谱图中各峰保留时间的绝对差值相同或呈规律性变化,不符合色谱行为的基本规律(包括:同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品等)。
  该项问题主要依据图谱之间各峰保留时间的绝对差值规律性变化进行判定,比对中需注意图谱之间的相似性和图谱中色谱峰数量,如色谱峰过少可能会影响判定。
  11.效价测定中,抑菌圈数据相同;或微生物方法学研究中,试验组的数据相同(包括:不同时间点、不同批号等)。
  12.特殊安全性试验、生物等效性试验等研究资料中照片、图谱相同或雷同(包括:不同时间点、不同批号等)。
  特殊安全性试验数据、照片相同包括以下六种情况:不同单位同一品种、不同单位不同品种、同一单位不同品种、同一单位同一品种不同动物编号、同一单位同一品种同一动物不同部位的安全性试验的试验数据、照片相同;生物等效性试验主要依据研究数据、色谱图/光谱图雷同进行判定。
  13.不同单位注射剂过敏性试验结果相同(指不同单位的同一品种和同一单位的不同品种动物编号及相对应的试验数据完全一致)。
  14.其他申报资料图谱、数据造假现象(指申报资料图谱、数据存在不合常理之处)。
  (1)多张或多组HPLC/GC图谱的进样时间(小时、分、秒)完全相同。
  (2)不同HPLC/GC图谱之间峰形相似,图中显示的峰高接近,数据表(分析结果表)中多数峰的峰面积、峰高数据相近,但个别峰的峰面积、峰高数据相差数倍以上。
  (3)HPLC/GC图谱数据表中各峰的峰面积、峰高加和与数据表中显示的总峰面积、总峰高数据不一致,且相差较大。
  (4)图谱信息部分存在明显有背常理的地方。例如,进样时间为“28:18:26”、日期为“”;一张HPLC图谱中数据采集日期为“Jnn 05,2005”,而其它图谱上日期均为Jun。
  (5)大量HPLC图谱中所有峰保留时间末位或后2~3位数呈现特征性。例如均为“8”或“5”或“2”;或所有色谱峰保留时间末位数均为0,3或7;或同一张色谱图中多个色谱峰保留时间最后2位数或最后3位数一致。
  (6)图谱的打印时间(或报告时间)早于其进样时间(或试验运行时间)。
  (7)HPLC方法学研究中破坏性试验在不同破坏试验条件下得到的图谱相似、叠放能够重合,特别是采用低波长检测时,溶剂峰的峰形相似。(上述问题可结合化合物的稳定性、所采用的破坏条件等综合判断)
  二、存在资料/图谱类似、或有研究资料造假嫌疑,可作为进一步查证的线索
  1.HPLC/GC图谱叠放能够重合,各峰的峰面积不一致,少数峰保留时间相同;TLC照片类似(包括:同一时间点不同批号样品、不同时间点相同批号或不同批号样品等)。
  2.HPLC色谱图的保留时间完全一致或多数峰的保留时间一致,但峰形不同。
  3.合成工艺、处方及工艺研究、质量研究、稳定性试验等资料文字、撰写思路和模式雷同,但研究数据不同。
  4.相同保留时间的色谱峰在数据表中重复出现,但峰高和峰面积不同,对于容量因子小于3的色谱峰,出现上述问题的概率增加,需注意。
  5..同一品种不同用途图谱(不同试验可以合理共用图谱除外)的文件名、图谱和数据完全相同(如仅发现一对可继续查证)。
  6.色谱图数据表中个别峰保留时间位数与多数峰不一致等。

本条例生效时间为:,截至2022年仍然有效

我要回帖

更多关于 医药中间体 的文章

 

随机推荐