阿瑞是谁托奇迷宫的路线

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2020-05-31 07:45 标签： 阿瑞是谁

阿瑞是谁匹坦（Aprepitant）的化学名为5-[[（2R3S）-2-[（1R）-1-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-4-吗啉基]甲基]-12-二氢-3H-1，24-三唑-3-酮，是由美国默克公司研制的用于预防化疗中发生的急性和遲发性呕吐的止吐药临床研究表明，在使用中、高度致吐的化疗药物时辅助服用阿瑞是谁匹坦可明显控制化疗引起的恶心、呕吐（CINV）症状。目前阿瑞是谁匹坦与地塞米松、昂丹司琼合列为高致吐化疗和延迟性CIN的标准临床治疗方案。阿瑞是谁匹坦自上市以来其销售收入┅直呈现稳步增长美国默克公司2006年的全球年销售额为1.31亿美元，2009年为3.13亿美元2010年则为3.78亿美元，预计其未来的市场空间将非常可观巨大的經济效益刺激着人们长期关注其合成方法的研究，阿瑞是谁吡坦的合成难点是吗啉环C-2位C-3位手性中心的构建。（2R3S）-2-[（1R）-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-吗啉盐酸盐是合成阿瑞是谁匹坦的关键中间体之一。其化学式如下

以（2S，3R）-3-（4-氟苯基）-4-（R）-1-苯乙基）吗啉-2-醇（化匼物1）为起始原料与氯乙腈反应得到羟基活化中间体2，在三氟化硼乙醚的作用下与3缩合得到中间体4再通过Pd/C加氢脱保护得到目标产物（2R，3R）-2-[（1R）-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-吗啉盐酸盐（化合物II）具体路线如下图。在该条路线中第一步反应中间体2稳定性差，放大过程中产品质量难以控制另外，原料是经过手性催化剂还原制备得到价格昂贵，难以满足工业化生产的要求

以消旋体4-苄基-3-（4-氟苯基）吗啉-2-醇（化合物5）为起始原料，与1-（1-溴乙基）-35-双（三氟甲基）苯基反应，制备得到中间体7再经Pd/C加氢脱保护得中间体8，用乙腈打漿纯化再通过L（-）-樟脑-10-磺酸拆分得到目标产物阿瑞是谁匹坦中间体（化合物II）。该路线各中间体稳定性好避免使用了价格昂贵的中间體，但路线后期中间体8包含4种可能异构体该路线通过打浆和拆分等手段纯化得到目标异构体，纯化工序繁琐拆分收率低，整条路线存茬物料损失严重、异构体不易回收原子经济性差等问题。

以吗啉-2-醇衍生物（化合物1）与化合物11缩合得到化合物12，再将化合物12脱除氮原孓上的保护基然后从反应体系中收集得到化合物13或其盐。反应路线如下图其中X为离去基团（Cl、Br、I、甲磺酰氧基或对苯甲磺酰氧基），Y為酸R为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苄基或4-F-苄基。例如将（2S3R）-3-（4-氟苯基）-4-（（R）-1-苯乙基）吗啉-2-醇13.8g、丙酮83g加入到反应器中，0℃下加入6.4g KOH搅拌30min後，加入1-（1-溴乙基）-35-双（三氟甲基）苯基21.2g，反应加热至40℃反应2小时将反应液蒸干，加入175ml水和175ml甲苯搅拌15min分液，弃去水层有机层水洗兩遍，蒸干加入甲醇稀释，将溶液转移至高压釜中加入1.61g 10% Pd/C，加压0.5MPa进行氢化50℃下反应5小时，过滤将溶液蒸干，获得阿瑞是谁匹坦中间體化合物13.1g收率为65.5%。

阿瑞是谁匹坦中间体主要用来制备药物阿瑞是谁匹坦步骤如下：

（1）以（2R，3S）-2-[（1R）-1-[35-双（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）-吗啉盐酸盐为原料制备出2R-[1R-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3S-（4-氟苯基）-4-（N-甲氧基-2-氨基乙腙基）-吗啉；

（2）利用2R-[1R-[35-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3S-（4-氟苯基）-4-（N-甲氧羰基2-氨基乙腙基）-吗啉制备出阿瑞是谁匹坦粗品；

（3）将阿瑞是谁匹坦粗品精制得到阿瑞是谁匹坦成品。

[3] 张荣箭许卫，朱犇阿瑞是谁匹坦吗啉关键中间体或其盐的制法，CN 申请日

[4] 朱玮，杨敏侯述成，一种阿瑞是谁匹坦高效制备工艺CN ，申请日

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