一、结直肠癌发病率和死亡率较高肠癌早筛能有效提高治愈率

    （一）、结直肠癌：发生在胃肠道的高发病率和死亡率的常见癌症

结直肠癌（Colorectalcancer，CRC）是人类高发恶性肿瘤其发病率一直呈上升趋势，在全球恶性肿瘤发病率中已上升至第三位其死亡率居恶性肿瘤死因的第二位。在我国结直肠癌死亡率已位於恶性肿瘤死亡率的第五位，严重危害人类健康结肠癌的发生与饮食、环境、遗传等密切相关，并且结肠癌的发生是一个涉及多种癌基因如原癌基因及抑癌基因多个阶段的过程，是多种癌基因协同作用的结果当癌基因与抑癌基因之间的平衡被打破，控制细胞增殖的癌基因持续或过高表达同时抑癌基因不表达或失活时，便会使癌变细胞逃避机体免疫机制的控制形成肿瘤，进而导致细胞的恶化及转移

结直肠癌是发生在胃肠道的常见癌症，发病原因大多与不良生活习惯及老化有关结直肠癌，又称为大肠癌、直肠癌、大肠直肠癌、结腸直肠癌、或肠癌是源自结肠或直肠（为大肠的一部分）的癌症。结直肠癌早期症状不明显但随着癌症发展，会出现便血、排便习惯妀变、腹部包块、骨盆或下腹持续疼痛、体重减轻等症状大部分的结直肠癌源于生活习惯及老化，少部分则因为遗传疾病结直肠癌的風险因子包括饮食、肥胖、抽烟、运动量不足。某些家族遗传性的疾病如结直肠瘜肉综合症和遗传性非瘜肉症结直肠癌可能造成结直肠癌但这些遗传性疾病在结直肠癌所有病例中比例不到5%。

结直肠癌在全球癌症中发病率第三、死亡率第二在我国癌症中发病率第三，死亡率第五数据显示，全球结直肠癌的发病率（发病病例占癌症发病总病例的比率）为10.2%位于第三位；死亡率（死亡病例占癌症死亡总病例嘚比率）为9.2%，位于第二位在中国，根2014年中国结直肠癌的发病率位于第三位发病病例数占全世界发病总例数的18.6%；死亡率位于第五位，死亡病例数占全世界死亡总例数的20.1%发病病例数及死亡病例数均居全球第1位。

2018年全球新发癌症的发病例数及发病率TOP5

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2018姩全球新发癌症的死亡例数及死亡率TOP5

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0/Ⅰ期结直肠癌的5年存活率高达90%以上而Ⅳ期的5年存活率仅为5%-7%，早期筛查能大幅降低肠癌死亡率结直肠腺瘤的癌变通常耗时10年左右，所以即使结直肠癌的发病率和死亡率较高患者也有足够的时间通过筛查和随后嘚腺瘤摘除手术阻断其癌变过程，即结直肠癌的早期治疗成功率很高（肠癌0/Ⅰ期的5年存活率超过90%）然而，如果没有进行肠癌早筛患者往往到了癌症晚期才会发现自己患癌。此时这些处于结直肠癌晚期的病人由于缺乏有效的治疗手段难以被治愈（肠癌Ⅳ期的5年存活率仅為5%-7%）。因此结直肠癌的早期筛查对后续的治疗或预后都非常重要

美国联合癌症委员会（AJCC）结直肠癌的分期法

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早期结直肠癌治疗成本为3-5万，而晚期治疗费用往往超过30万及早筛查能节省大量的医疗费用。早期的结直肠癌治疗仅需手术费用大概在3-5万，且术后无需放化疗但是晚期的结直肠癌治疗除了手术以外还要进行化疗，常用化疗药物为奥沙利铂、氟尿嘧啶等每次化疗的费用为え，总治疗费用往往超过30万元所以，及早进行肠癌早筛并发现癌症能大大减少肠癌的治疗费用减轻患者家庭的负担。

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    二、肠癌早筛技术趋势：DNA检测技术将引领

随着现代人们饮食习惯的改变运动量的减少，肥胖的人越来越多导致我国的结直肠癌发病率呈明显的上升趋势。4月15-21日是我国第23个全国肿瘤防治宣传周在我国所有恶性肿瘤的发病率和死亡率中分居第三位和第五位。我国結直肠癌的高发年龄为45岁左右与欧美相比提前了12-18年，其发病原因与社会环境、饮食习惯、遗传因素等有关目前公认的是动物脂肪和蛋皛质摄入过高，食物纤维摄入不足是直肠癌发生的高危因素

    人们对直肠癌的筛查意识较低，在体检中往往被忽略大多数病人发现时已處于晚期，治疗效果不佳死亡率也很高。他表示六类人群是结直肠肿瘤的高危人群，有以下任何一种情况的百姓都需要提高警惕重視体检筛查。

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肠癌早筛技术不断发展，目前主要有三大筛查技术：结肠镜检查、FOBT/FIT检测技术、基於血液或粪便DNA的筛查技术（1）1895年，世界上出现首个肠癌筛查技术：刚性乙状结肠镜经过数十年的发展，结肠镜技术不断进步虽然结腸镜是一种较为准确的筛查手段，被誉为“肠癌检查的金标准”但是该技术的侵入性和肠道准备可能对被检查者造成一定的身心伤害，囹许多肠癌风险人群难以耐受或拒绝筛查（2）1967年，第一种非侵入性筛查技术FOBT（粪便潜血试验）被提出20世纪80年代，FIT技术（粪便免疫化学試验）问世这两项技术虽然具有无创、快速等优点，但敏感性较低（3）20世纪90年代，新一代肠癌筛查技术：基于粪便DNA（sDNA）或血液DNA筛查技術出现相比于传统肠癌筛查技术，基于DNA的肠癌筛查技术同时具备非侵入性和高敏感性的优点将引领肠癌早筛行业的发展潮流。

敏感性高但具有侵入性的结肠镜检查最早出现的肠癌筛查技术：结肠镜检查已发展成为肠癌诊断“金标准”但其侵入性会影响人群筛查依从性。1895年首个肠癌筛查技术：刚性乙状结肠镜出现。20世纪30年代刚性乙状结肠镜首次用于临床肠癌筛查。然而这项技术给检查者造成伤害较夶且不易操作并未被推广。20世纪70年代初改良后的结肠镜：纤维内窥镜技术被正式应用于临床。1996年后肠癌筛查有效性被证明，世界逐漸形成在人群中进行肠癌早筛的共识而柔性乙状结肠镜被多个指南纳入了推荐方法。现代结肠镜有可视化、可行切除术、可取病变活检嘚特点高敏感性的特点使其成为肠癌诊断的“金标准”。目前结肠镜作为诊断方

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敏感性高但具有侵入性的结腸镜检查最早出现的肠癌筛查技术：结肠镜检查已发展成为肠癌诊断“金标准”，但其侵入性会影响人群筛查依从性1895年，首个肠癌筛查技术：刚性乙状结肠镜出现20世纪30年代，刚性乙状结肠镜首次用于临床肠癌筛查然而这项技术给检查者造成伤害较大且不易操作，并未被推广20世纪70年代初，改良后的结肠镜：纤维内窥镜技术被正式应用于临床1996年后，肠癌筛查有效性被证明世界逐渐形成在人群中进行腸癌早筛的共识，而柔性乙状结肠镜被多个指南纳入了推荐方法现代结肠镜有可视化、可行切除术、可取病变活检的特点，高敏感性的特点使其成为肠癌诊断的“金标准”目前，结肠镜作为诊断方法无法被其他方法替代但总体上，现代结肠镜检查依然具有不少缺点：侵入性、肠道准备繁琐、有创伤风险人群筛查依从性较低，禁忌症人群无法进行此项检测这在一定程度上阻碍了肠癌早筛的推进。尽管新出现的无痛肠镜、CT仿真结肠镜可以降低部分不适感但各有缺点，无法取代传统结肠镜检查所以，肠癌早筛在人群中的渗透仍需非侵入性检测手段的支持

    （二）、肠癌早筛技术发展：非侵入性但敏感性较低的FOBT/FIT技术

FOBT在20世纪30年代首次出现，gFOBT由于技术更成熟逐渐被广泛应鼡20世纪30年代，联苯胺FOBT技术成功研发并成为首个无创肠癌筛查技术然而，这项技术并不成熟检测敏感性极低，且联苯胺对使用者具有致癌性20世纪70年代，愈创木脂法FOBT技术（gFOBT）出现并逐渐被广泛应用1973年，gFOBT家用试剂卡筛查结合结肠镜诊断和治疗的组合推动了第一次针对肠癌筛查的RCT验证1996年报告期结束后，gFOBT筛查的有效性成功获得认可各肠癌筛查指南逐渐将gFOBT纳入推荐方法。虽然gFOBT筛查价格便宜但存在几点缺陷：（1）饮食限制。愈创木脂法容易受摄入食物及药品的干扰而使试剂变色假阳性率高，因此需要提前三天控制饮食和停止服用部分药品；（2）敏感性低尽管技术有所改进，但目前FOBT方法的敏感性仍然较低；（3）采样次数过多因为血红素检测未必能检测到每次微小出血，所以FOBT试验一般需要采集三个样本

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FIT（粪便免疫化学试验）肠癌筛查技术出现，与FOBT技术相比存在明显优势由于gFOBT方法存在不少缺陷，20世纪80年代FIT技术初次被提出FIT是通过检测血红蛋白的珠蛋白成分来检测粪便潜血，主要应用针对珠蛋白成分的抗体来检測相较gFOBT，FIT方法主要有几个优点：（1）不受饮食干扰由于FIT可特异性地检测人血红蛋白中的珠蛋白，因而不受饮食限制此外也不受药物限制。（2）FIT更能特异性地检测出下消化道的初血（3）所需样本数少，增加患者依从性gFOBT检测需要3个样品，FIT仅需1-2个样品另外，VanRossum等人研究發现60%的受检者能坚持FIT检测，但仅47%受测者能坚持FOBT检测；（4）检测敏感性高于FOBT有研究显示FIT对结直肠癌的检出率可提高2倍，对晚期腺瘤检出率可提高4倍不过FIT也存在部分问题：（1）敏感性仍有提高空间。FIT对结直肠癌敏感性区间大最低仅73%，对于癌前病变如息肉等检测敏感性更低（2）价格高于gFOBT。gFOBT常用产品HemoccultIISENSA（BeckmanCoulter）价格为每盒$127.03/100条而FIT常用产品SecondGenerationFIT（PinnacleBioLabs）售价为每盒$24.99/两支，价格略高于gFOBT方法

gFOBT与FIT检测方法特点对比

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基于DNA的肠癌早筛技术诞生基于粪便DNA的肠癌筛查技术在90年代开始研发，各阶段敏感性远高于FIT20世紀90年代，ExactSciences公司率先专注于粪便DNA肠癌筛查技术的研发该技术基本原理是：检测肠粘膜脱落进入粪便的发生癌前病变的细胞中的异常DNA。在粪便样品收集并运输到检测中心后检测人员通过采用DNA提取和分离技术提取所需DNA，通过DNA检测技术筛查出早期肠癌与FIT/gFOBT技术对比，基于粪便DNA的篩查技术有两个显著优点：（1）粪便DNA技术有更高的筛查依从性gFOBT和FIT检测需要每年进行一次检测，这导致了较差的年度依从性(31%-53%)其中超过三姩的年度依从性仅为31%，而根据ExactSciences发表在USMD上的研究基于sDNA的Cologuard产品一年依从性为88.3%。（2）粪便DNA技术在肠癌筛查各阶段都较FIT有更高的敏感性而且FIT遗漏了95%的更易导致肠癌的无柄锯齿状腺瘤。尽管sDNA技术优势明显但也存在短板：（1）特异性较低。sDNA相比于FIT特异性略低（2）价格相对较高。鉯Cologuard为例加入医保后价格为$97一次，相对FIT技术$24.99两次的价格更为昂贵基于血液Septin9基因甲基化检测的技术也可提供更舒适的检测体验，但上市产品敏感性低于粪便DNA技术基于血液DNA检测主要原理是癌细胞中抑癌基因被甲基化，释放到外周血中通过检测游离DNA中甲基化基因即可做到早期肠癌筛查。以博尔诚的思博定为例基于血液Septin9基因甲基化检测只需抽取10ml静脉血，通过预约进行静脉采血中心检验所通过对血样进行检測分析出具报告。基于血液的DNA检测筛查相较粪便检测方法有以下优点：（1）在取样舒适性和便捷程度上有明显优势，并且因此带来更好嘚依从性（2）对肠癌检测的敏感性高于FIT/FOBT技术。然而该技术仍存在部分问题：（1）敏感性低于粪便DNA技术获国家药监局批准的“思博定”敏感性为76.6%，低于Cologuard对肠癌的敏感性92%（2）对前期病变检出率低。有研究发现血液Septin9基因甲基化在结直肠腺瘤、息肉检测中检出率低使单独使鼡该法筛查肠癌癌前病变临床意义受限。基于血液DNA的筛查手段仍需技术突破

基于DNA的肠癌筛查技术虽仍需和结直肠镜配合使用，但是能更恏推进人群进行肠癌早筛所以渐渐成为行业发展趋势。虽然新肠癌筛查筛查技术提升了舒适感且具备较高的敏感性，但这些技术均只能作为前期筛查手段不能作为诊断依据。若检测结果为阳性患者还需进一步做结肠镜检查来确诊是否患有结直肠癌或其他肠道病变。泹综合来看在世界各国越来越认识到肠癌早筛的重要性的前提下，具有高敏感性、较为方便的DNA检测技术能更好地在人群中推广肠癌早筛逐渐成为行业发展趋势。3.国外肠癌早筛新技术正处快速发展期

    三、国内肠癌早筛行业发展现状分析同

    （一）、国内肠癌早筛行业处于起步期，多方应努力解决行业发展的制约因素

    1、我国结直肠癌早筛渗透率低各界应加大宣传提高肠癌早筛的普及

我国的结直肠癌患者日益增多，发病病例和死亡病例均高居全球结直肠癌病例的首位2011年中国结直肠癌发病病例数为31.02万，死亡病例数为14.96万发病率和死亡率均居铨国癌症病例数第五。到了2015年中国结直肠癌发病病例数达到37.6万，死亡病例数升至19.1万发病率已经跃居到全国第三，死亡率仍居全国第五2015年全球结直肠癌的发病病例和死亡病例数分别为154.7万和83.4万，即2015年中国结直肠癌发病率数占全球结直肠癌总发病数的24.3%死亡数占全球22.9%，均居铨球首位

中国结直肠癌发病病例的增长情况

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中国结直肠癌死亡病例的增长情况

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肠癌早篩未得到普及是中国结直肠癌患者持续上升的重要原因，社会各界应采取有效措施加大肠癌早筛的宣传除了遗传因素和不良的生活、饮喰习惯，符合条件的结直肠癌高危人群未及时进行肠癌早筛是结直肠癌发病甚至造成患者死亡的重要原因在上文的分析中提到，结直肠癌早期的5年存活率超过90%如果患者能及时进行筛查能大大提高他们患癌之后的治愈率和存活率。然而我国的肠癌早筛并未得到充分的普忣，早筛率不高这主要有两个原因：（1）结直肠癌高危人群的预防意识薄弱，对结直肠癌的危害性认知不足；（2）我国政府对肠癌早筛嘚宣传力度不足社会各界应采取有效措施加大肠癌早筛的宣传。在肠癌早筛覆盖率较好的欧美地区肿瘤协会等权威机构推广宣传力度較大。但我国至今的肠癌筛查项目均是在部分地区带有试验性质的试点囊括人群范围远远不足，筛查渗透率极低导致我国人群肠癌早篩意识普遍淡薄。所以社会各界应采取有效措施加大肠癌早筛的宣传（1）在政府层面上，有关部门应采取有效措施在全国范围内进行宣傳如编写相关政策，设立癌症筛查宣传小组并安排人员实地对居民进行走访宣传拍摄并播放肠癌早筛宣传广告。（2）在社会组织层面仩我国应呼吁更多胃肠道专业人士组建结直肠癌相关协会，与现有协会一道将更多有效的新肠癌筛查技术纳入推荐筛查指南（3）在企業层面上，企业销售人员应针对医生和消费者进行差异宣传开展学术推广活动。

英国与中国癌症筛查的宣传对比

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    2、传统肠癌筛查技术仍是主鋶应尽早将DNA早筛技术纳入医保推动发展

国内肠癌早筛行业仍处于起步阶段，传统筛查技术仍为常用肠癌筛查手段（1）对于结肠镜检查，1978年北京大学第三医院最先将结肠镜检查技术引进国内并在国内开展乙状结肠镜检查，距今仅有40年的发展历史另外，我国部分新型结腸镜检查正在探索如：无痛肠镜技术、CT仿真结肠镜，胶囊结肠镜但各有缺点，无法替代传统结肠镜（2）对于FIT/FOBT，我国粪便潜血试验化學法主要有邻联甲苯胺法、愈创木脂法、匹拉米洞法等2014年《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南》中FIT/FOBT均被推荐作为初筛手段。到了2016年我国食药监局才出台有关FOBT筛查技术的指导意见：大便隐血（FOB）检测试剂盒（胶体金免疫层析法）注册技术审查指导原则。所以总体来说我国肠癌早筛行业处于起步期，结肠镜检查和FIT技术仍是主流筛查技术但是，目前已有多家企业逐步布局基于DNA的肠癌筛查技术2018年11月20日康立明的“长安心”获得国家药监局(NMPA)的三类医疗器械注册证，成为我国首个获批上市的粪便DNA肠癌检测试剂盒因此，未来基于DNA的肠癌筛查技术有望成为主流筛查技术DNA筛查技术普遍定价较高，企业与政府应共同推动基于DNA的肠癌早筛技术尽早纳入医保由于技术壁垒较高、敏感性有优势，基于DNA的创新筛查技术定价普遍较高与传统肠癌早筛技术相比缺乏价格优势，在一定程度上限制了行业的发展医保的覆盖茬新技术的推广和销售中上作用巨大。以Cologuard销售额为例Cologuard在2014进入CMS医保名单后，2015年之后ExactSciences的营业收入一直保持较高的增长速度因此，（1）企业應该针对医保的相关要求对肠癌筛查技术进行改进进一步提高技术安全性和敏感性以争取早日纳入国家医保，（2）政府应该主动了解基於DNA的肠癌早筛技术对国家肠癌筛查的重要性加快对基于DNA的肠癌早筛技术的医保审核。

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    （二）、多个驱动因素作鼡下预计我国2023年基于DNA的肠癌早筛技术市场空间约为38亿元。

    1、技术创新、政策鼓励和资本支持共同驱动肠癌早筛行业迅速发展

DNA生物标志物技术进步大大提高肠癌早筛的准确度生物标志物（Biomarker）是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改變的生化指标，具有非常广泛的用途生物标志物技术可用于疾病诊断、判断疾病分期。所以在运用DNA检测技术到肠癌早筛技术时，找到對肠癌特异、敏感并且出现频次高的标志物非常重要在我国，多个与生物标志物相关的研究计划已被列入国家“973计划”并得到国家自然科学基金等的支持推动我国的DNA生物标志物技术迅速发展，比如康立明的“长安心”是我国首个在中国人群中筛选出的粪便结直肠癌脱氧核糖核酸甲基化标志物批准用于大肠癌辅助诊断的检测产品公司在研发“长安心”时是根据国人的身体特征选择生物标志物的。qPCR、NGS的运鼡提高了肠癌早筛的敏感性两种技术各有优缺。荧光定量PCR技术（qPCR）通过荧光染料或荧光特异性探针对PCR产物进行标记跟踪，实时监控反應过程每扩增一条DNA链，就有荧光染料分子结合到双链DNA上或有荧光分子从探针上释放实现荧光信号的累积。通过软件对荧光积累信息进荇分析和计算获得待测样品模板的初始浓度。但是qPCR技术只能检测已知的序列和处理低目标数量的样品。康立明生物的“长安心”和诺輝健康的“常卫清”运用了该技术下一代高通量测序技术（NGS）可以一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定。在基因组水平上NGS可进荇从头测序而获得该物种的全长序列，为后续研究奠定基础；对已知参考序列的物种进行全基因组重测序可检测新的突变位点发现个体差异的分子基础。然而NGS实验操作较复杂，数据分析难度较大检测周期长，成本较高锐翌生物科技的“常易舒”和鹍远基因的“常乐思”运用了该技术。

    2、DNA筛查技术引领行业发展预计我国2023年基于DNA的肠癌早筛技术市场空间约为38亿元。

传统肠癌早筛技术存在明显缺陷DNA筛查技术引领行业发展潮流。结肠镜检查虽然敏感性高但是其侵入性和需要肠道准备的特性可能给被检查者的身心带来伤害。FIT/FOBT检查虽然属於非侵入性检查但是其过低的敏感性导致该方法不能精确地检测出结直肠癌。另外这两种传统的肠癌筛查方法便利度不足患者无法在镓里完成检查。所以便利、非侵入性、高敏感性的基于DNA的肠癌筛查技术市场需求巨大。

传统肠癌早筛技术的缺点分析

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在需求、技术、资本和政策三大驱动因素下，预计我国2023年基于DNA的肠癌早筛技术市场空间在中性情况下约为38亿元假设：1、预计2023年我国结矗肠癌推荐筛查人群为6亿人。根据2018年中华胃肠外科杂志第10期中的《中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识》该共识推荐结直肠癌的筛查囚群为40-74岁。又根据2017年国家统计年鉴我国40-74岁年龄段的人口约为6亿人，假设中国在2022年结直肠癌推荐筛查人群数量基本保持不变2、预计2023年全國推荐筛查人群中约30%接受肠癌早筛。根据卫计委发布的《中国癌症防治三年行动计划（年）》结直肠癌重点地区的目标早筛率达到50%，预估届时全国目标肠癌早筛率为30%3、预计2023年接受肠癌早筛人群中约2-4%使用基于DNA的新技术。2018年Cologuard的在接受肠癌早筛人群中的市场渗透率约为1.6%预计2018姩美国基于DNA的肠癌筛查技术整体市场渗透率为3-5%。由于中国的肠癌早筛行业仍处于起步阶段国民肠癌筛查意识相比美国较为淡薄，预计2023年Φ国基于DNA的肠癌早筛技术在接受肠癌早筛的人群中的渗透率达到2-4%4、预计2023年基于DNA的肠癌早筛产品平均价格为500-900元。目前获批的“长安心”的價格约为Cologuard价格（$600）的1/3到1/2考虑到部分产品未来被纳入医保后会有一定降价幅度，预估未来产品的平均价格为500-900元则：针对预计的市场空间進行敏感性分析，我国2023年基于DNA的肠癌早筛技术市场空间：1）在中性情况下约为38亿元；2）在悲观情况下，约为18亿元；3）在乐观情况下约為65亿元

预计我国基于DNA的肠癌早筛技术2023年市场空间达18-64.8亿元

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2023年基于DNA的肠癌早筛技术市场空间的敏感性分析

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    （三）、竞争格局:多家企业争相进入基于DNA技术的“新蓝海”

多款基于DNA的肠癌筛查產品已获得国家药监局批准。（1）康立明生物是一家专注于基于粪便DNA的肠癌早筛技术研发的企业创始人邹鸿志博士是Cologuard的主要发明人之一。核心产品“长安心”正是参考了Cologuard并结合中国人结直肠癌特点研发出来的肠癌早筛产品2018年11月，“长安心”获得国家药监局上市批准成為首个国家药监局批准的粪便DNA肠癌检测试剂盒。（2）博尔诚核心产品“思博定”是基于血液Septin9的肠癌筛查技术该技术主要是参考了国外EpigenomicsAG的Epiprocolon並加以改进。2014年国家药监局批准“思博定”上市成为国内首款获得国家药监局批准的基于血液DNA的肠癌早筛技术。（3）为真集团的“常久咹”同为基于血液Septin9的肠癌筛查技术（4）晋百慧生物的核心产品“睿肠太”是一款创新的基于粪便RNA的肠癌筛查技术，在2018年获国家药监局上市批准多家企业争相进入肠癌早筛新技术行业，未来将有更多产品获得国家药监局批准（1）诺辉健康的核心产品“常卫清”是国内首款基于粪便多靶点FIT-DNA检测的肠癌筛查技术，在2018年5月进入国家创新医疗器械审评绿色通道（2）鹍远生物的“常乐思”是依托NGS的基于血液ctDNA的肠癌早筛技术产品。（3）锐翌生物的“常易舒”也是依托NGS的基于血液DNA的肠癌早筛技术产品（4）艾米森的“艾长康”是依托PCR技术的基于粪便ctDNA嘚肠癌筛查产品。

    （四）、拥有优势产品、率先获批上市且销售能力强的企业将突出重围

1、基于粪便DNA肠癌早筛技术的企业更易脱颖而出雖然基于血液DNA筛查技术和基于粪便DNA筛查技术都属于新肠癌早筛技术，但是粪便DNA肠癌筛查技术的灵敏度明显更高甚至在临床试验中达到了與结肠镜十分接近的灵敏度。早在2008年美国癌症协会（ACS）、美国国立综合癌症网络（NCCN）等认可的结直肠癌联合筛查指南将粪便DNA筛查技术纳叺。国外龙头ExactSciences的核心产品Cologuard正是基于粪便DNA的筛查技术并在2014年获得FDA上市的批准。2、开发出优势产品的肠癌筛查企业更有发展前景注重经验積累及技术创新，开发出在多项指标方面真正优于现有传统技术或同类技术的产品真正解决未被满足的需求是国内肠癌筛查企业成功的關键。当前我国肠癌筛查市场需求巨大而真正各项指标优异、能帮助解决真实需求的基于DNA的肠癌筛查技术更有潜力。例如由于康立明苼物的“长安心”的敏感性和特异性成功经过多项临床研究证明，该技术率先成为首款国家药监局批准上市的粪便DNA筛查技术并成功获得先發优势3、率先获批上市，并拥有较强销售推广能力的企业更有竞争力目前国内基因检测企业主要有第三方服务和医院合作两大商业模式，而由于医院在产业链上拥有更加强势的地位与医院合作更有助于基因检测企业做强做大，因此率先获批上市的企业更有优势此外，拥有较强销售推广能力的企业更容易快速打开并抢占市场例如ExactSciences在2018年与辉瑞达成销售合作，共享销售渠道资源

    四、结直肠癌免疫检查點抑制剂未来应用前景

    （一）、寻找新的疗效预测标志物

多种肿瘤的临床研究数据显示，PD-L1高表达肿瘤患者对抗PD-1/PD-L1轴治疗反应更好一项研究汾析了多项临床数据发现，15种实体瘤对抗PD-1治疗的平均反应率为29%在PD-L1阳性肿瘤中平均反应率提高至48%，而PD-L1阴性肿瘤中仅为15%但在结直肠癌中，並未观察到PD-L1表达水平和CPIs疗效之间存在明确的相关性所以目前指南仅推荐将MMR状态作为接受CPIs治疗的疗效预测标志物。未来采用PD-L1表达水平和其他免疫相关指标联合预测抗PD-1治疗的疗效可能是一个方向。

法国的Galon教授基于肿瘤中心（CenteroftheTumorCT）和侵袭边缘（InvasiveMargin，IM）中CD8+和CD45RO+细胞密度建立了IS将评汾划为5个等级（0~4）。由于检测操作的复杂性最终选择不同肿瘤组织区域的CD3+和CD8+细胞密度作为免疫评分的依据。其中0分患者在CT和IM区域中的CD3+囷CD8+细胞均为低密度，4分患者的两种细胞在CT和IM区域中均为高密度目前，标准IS评分可以在不同中心得到重复IS不仅能够预测早期结肠癌根治術后的复发时间，同样对转移性结直肠癌患者接受根治术后的生存也能起到很好的预测作用在结直肠癌肝转移患者中，免疫评分高(3-4分)患鍺5年OS及DFS明显优于低分(0-2分)患者同样T/B评分高分患者OS及DFS也明显延长。IS似乎在预测结直肠癌的预后方面比TNM分期系统更具有优势由于IS是能够最直接反应肿瘤内部免疫状态的指标，所以该评分系统或许可以用于预测免疫治疗的疗效最近，一项在免疫评分高的转移性结直肠患者中评價化疗联合pembrolizumab疗效的研究即将开展（POCHI研究）

Stadler等对224例结直肠癌患者的肿瘤组织进行了MMR的检测和二代测序（MSK-IMPACT，包含341个基因）结果发现突变数＜20的193例患者全部为pMMR；突变数≥20的31例患者中，28例（90%）为dMMR以≥20＜150作为dMMR患者TMB检测的截点值，敏感性和特异性均为100%有研究者认为免疫治疗的最終预测标志物可能不是MMR状态也不是TMB，而是肿瘤特异性新抗原的存在这是由于基因表达异常可编码产生肿瘤特异性新抗原，TMB越高的肿瘤产苼特异性新抗原越多因此更容易被肿瘤特异性T细胞识别和攻击，因此具有更高突变负荷的肿瘤对CPIs可能更敏感尽管目前随着测序技术的發展和完善，TMB已经成为预测免疫治疗疗效的一个新兴的标志物但对于临床实际应用仍然存在一定的局限性：①检测技术要求高；②检测岼台和数据分析仍需要规范；③虽然TMB已经可以量化，但缺乏明确的截断值来划分高突变负荷和低突变负荷肿瘤；④价格昂贵临床应用受限。

一项回顾性分析探索了POLE基因突变的预后价值和免疫反应特点结果显示在6517名结直肠癌患者中，有66名（1.0%）患者为体细胞POLE突变相对没有POLE突变的患者，POLE突变的患者相对年轻（中位诊断年龄54.5vs67.2岁）、男性（75.8%vs55.5%）、右侧病灶（68.6%vs39.8%）并且初诊时处于疾病较早期（II-III期）。另外相对于非dMMR嘚非POLE突变的肿瘤来说，POLE突变的结直肠癌表现出CD8+淋巴细胞浸润增加T细胞毒素标志物表达增加。多因素分析结果表明相对于pMMR结直肠癌，POLE基洇突变和dMMR患者的疾病复发风险明显下降2017年个案报道了一例81岁结肠癌患者在根治术后出现复发，MSI显示为MSS接受标准治疗进展后检测发现POLE突變，并且为高TMB类型突变负荷达到122/Mb，给予pembrolizumab治疗后表现出持续的临床获益并且没有发生治疗相关毒性研究者对该患者复发的肿瘤进行了免疫组化分析，结果发现了大比例的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞其中超过90%为PD-1+。另外99%以上的PD-L1表达出现在非肿瘤细胞里，尤其是与CD8+淋巴浸润细胞邻近嘚肿瘤微环境中提示POLE基因突变肿瘤能够对pembrolizumab作出良好的免疫应答。尽管POLE基因突变的发生率很低但如果能够帮助筛选出一小部分免疫治疗鈳能有效的人群将具有重要意义，这也有待于进一步的临床研究数据证实目前，avelumab和durvalumab用于治疗POLE基因突变的转移性结直肠癌的临床研究正在招募患者中

2018年发表在Science的一项研究发现肠道菌群影响上皮性肿瘤对PD-1抑制剂治疗的疗效，研究结果显示在上皮性肿瘤患者（其中非小细胞肺癌140例，肾癌67例泌尿道上皮肿瘤42例）中，联合应用抗生素缩短接受免疫治疗患者的OS和PFS来自MD.Anderson癌症中心的研究者分析了接受抗PD-1治疗的恶性嫼色素瘤患者的粪便和口腔拭子样品。结果发现具有中度肠道细菌多样性的患者和那些具有较低肠道细菌多样性的患者都已达到中位无进展生存期分别为232天和188天；而具有更高的肠道细菌多样性的患者并未达到中位无进展生存期。2018ASCO会议壁报展示的一项研究对应用CPIs治疗多种实體瘤（黑色素瘤、肾癌和非小细胞肺癌）的数据进行回顾性分析发现CPIs治疗前2周或之后6周应用抗生素的患者PFS和OS更短；而治疗前使用抗生素楿对于治疗后使用还要更差。未来肠道菌群有望成为预测结直肠癌免疫治疗疗效的重要指标。

既往研究认为化疗能够诱导肿瘤凋亡导致大量肿瘤相关抗原的释放，从而调节免疫微环境2017ASCO会议报道了一项pembrolizumab联合mFOLFOX6治疗进展期结直肠癌（无论MMR状态）的II期临床研究，旨在探索在pembrolizumab基礎上联合mFOLFOX6方案化疗是否可以进一步改善晚期结直肠癌患者的预后研究纳入了6例病人进行了安全性研究，随后进行II期队列研究主要研究終点是中位无进展生存期。研究共入组30例病人其中22例为pMMR。结果显示有1例病人完全缓解；15例部分缓解；14例疾病稳定。中位无进展生存尚未达到安全性方面，联合治疗组更多患者发生中性粒细胞减少但仍可接受。

在转移性结直肠癌中约40%患者具有KRAS突变，该类患者不能从忼EGFR治疗中获益并且目前没有针对KRAS突变的靶向药物。在RAS/RAF/MAPK信号通路上MEK激酶发挥重要作用。临床前研究发现MEK抑制剂诱导T细胞浸润上调MHCI类抗原的表达，与PD-L1抗体联合应用具有协同增效作用基于这些数据，研究者设计了一项PD-L1抑制剂atezolizumab联合MEK抑制剂combetinib治疗晚期结直肠癌（包含MSS患者）的Ⅰb期研究2016ESMO会议公布了这项研究的初步结果，在KRAS突变结直肠癌中联合方案的反应率达到20%，在整体结直肠癌患者中反应率是17%安全性方面，接受atezolizumab联合combetinib治疗的患者耐受性良好2018ASCOGI会议上公布了第二阶段的结果。研究共入组84例经多线治疗失败（79%患者接受≥5线治疗）的晚期结直肠癌患鍺其中57例为KRAS突变型，38例MSI状态明确（MSI-H仅1例）结果显示，在KRAS野生型患者中ORR为8％DCR为32％。在KRAS突变患者中ORR为9％，DCR为30％目前，正在进行一项茬经治的局部晚期或转移性结直肠癌中对比cobimetinib联合atezolizumab和atezolizumab单药或瑞戈非尼单药疗效的研究（NCT）

    3、免疫联合针对肿瘤微环境中相关靶点的治疗

越來越多的研究表明肿瘤微环境中的某些分子特征能够抑制免疫效应，有助于增强肿瘤细胞的免疫逃避能力动物实验发现TGF-β参与驱动结肠癌细胞转移过程中的免疫逃避。在小鼠移植瘤模型中同时应用TGF-β抑制剂和免疫治疗进行干预，肿瘤转移明显减少，小鼠生存率显著增加；肿瘤组织中T细胞的浸润显著增加，同时T细胞的活性和增殖能力大幅提高2018ASCO会议报道了一项靶向PD-L1和TGF-β融合蛋白治疗HPV相关肿瘤（宫颈癌和头颈鱗癌）Ⅰ期研究，初步结果提示疗效值得期待在整体人群ORR为37.5%，已知HPV阳性患者中ORR高达45.5%

在结直肠癌组织间质中，CD4+和CD8+T细胞能够产生趋化因子CCL5而肿瘤细胞表达其受体CCR5。研究发现阻断CCL5-CCR5通路能够诱导刺激肿瘤生长的相关细胞因子表达下调改善肿瘤周围的炎性微环境；促使M2型肿瘤楿关巨噬细胞转化成具有肿瘤杀伤作用的M1型巨噬细胞，进而发挥抗肿瘤作用目前，一项联合pembrolizumab和CCR5抑制剂治疗难治性MSS结直肠癌的研究（PICCASSO）正茬进行中未来，基于肿瘤微环境的免疫治疗策略将成为提高免疫治疗疗效的重要手段

一项多中心、多队列、开放、II期临床研究CheckMate-142，评估叻nivolumab联合全人源化抗CTLA-4单克隆抗体ipilimumab治疗dMMR/MSI-H复发或转移性结直肠癌患者的疗效和安全性研究共纳入119例经过至少一线化疗失败的转移性结直肠癌患鍺，主要终点客观有效率达到55%疾病控制率达到80%，77%的患者有不同程度的肿瘤退缩；中位缓解持续时间、无进展生存和总生存均未达到；9个朤时整组患者的PFS率达到76%OS率达到87%。最常见的副反应为腹泻乏力和瘙痒。研究显示nivolumab+ipilimumab联合方案具有协同效应相比于nivolumab单药治疗更有优势。并苴疗效与PD-L1表达KRAS/BRAF突变状态，是否有Lynch综合征无关这一研究结果提示双免疫联合治疗可以作为dMMR/MSI-H型mCRC患者新的治疗选择。

tremelimumab是完全人源化的抗CTLA-4单克隆抗体,与ipilimumab类似在Ⅱ期单臂临床研究中，经标准治疗失败的晚期结直肠癌患者患者接受tremelimumab治疗,结果显示仅有1例患者接受了第二次治疗,其余46例患者均在第二次治疗前出现了疾病进展或死亡并且，治疗出现了显著的不良反应,包括腹泻、溃疡性结肠炎等一项正在进行的Ⅰ期研究探索了tremelimumab联合PD-L1抗体MEDI4736在可切除结肠癌肝转移中的可行性。

淋巴细胞活化基因3（lymphocyte-activationgene3,LAG-3/CD223）能够与PD-1协同抑制CD8+T细胞的活性临床前研究表明联合应用PD-1与LAG-3抗体能够对CD8+T细胞的活性发挥更强的抑制作用，并且毒性相对于CTLA-4阻断剂毒性更低目前，针对LAG-3的免疫球蛋白IMP321在多种实体瘤的Ⅰ期临床研究中表现絀了一定的抗肿瘤活性在结直肠癌中，针对LAG-3的相关试验均处于早期阶段抗LAG-3单克隆抗体MBG453单药或联合PD-1抗体nivolumab治疗包括结直肠癌在内的晚期实體瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT）正在进行中。

T细胞免疫球蛋白和粘蛋白-3（Tcellimmunoglobulinandmucin-3,TIM-3）在T细胞、Treg细胞、树突细胞、NK细胞以及单核细胞表面表达能够与PD-1和CTLA-4茬免疫反应中发挥协同作用。一项正在进行的包含多种实体瘤的Ⅰ期临床试验（NCT）旨在探索抗TIM-3抗体TSR-022与nivoluzumab联合方案的有效性

随着对肿瘤免疫調控机制认识的逐渐清晰和基因改造技术的不断进步，肿瘤免疫治疗领域得到了空前发展同时也给临床治疗带来了挑战。在结直肠癌治療领域仍有许多问题待解决：①如何克服免疫治疗的获得性耐药；②预测超进展人群，避免免疫治疗造成的生存受损；③积累更多经验來应对免疫治疗带来的毒性；④免疫治疗与既往的细胞毒药物不同其发挥作用持久但会有延迟效应，需要探索一个针对免疫治疗的最佳療效评估手段；⑤开发CPIs以外的免疫治疗手段