1958年Greifenstein等介绍一种芳香基环己胺即苯环己哌啶（phencyclidine），具有较强的镇痛作用给药后呈现类似痴呆的状态。苏醒期几乎所有病人均有精神症状的副作用25%的病人有激动现象，甚至持续至术后数小时现此药仅在非法娱乐时使用。1962年Stevens合成氯胺酮(ketamine,ketalar,Ketaject)为苯环己哌啶的衍生物，1965年Corssen和Damino首先在人体上应用1970年进入临床。此藥是目前仍在使用的、唯一的苯环己哌啶类药氯胺酮不同于其他静脉麻醉药，具有明显的镇痛作用尽管依然有苯环己哌啶的精神副作鼡，但较轻因其对呼吸循环影响很小，故仍有使用的价值上海市东方医院疼痛科东方医院王祥瑞瑞

氯胺酮化学名称为2-氯苯-2-甲基胺环己酮盐酸盐，分子量238 kd此药为白色结晶，易溶于水为无色透明液体，制剂略呈酸性水溶液pH值为3.5～5.5，pKa7.5内含1：10 000苄索氯铵（benzethonium chloride）作为防腐剂。10mg/ml嘚生理盐水溶液是等渗溶液市售氯胺酮是其右旋与左旋异构体的消旋体。

氯胺酮呈高度脂溶性约为硫喷妥钠的5～10倍，因而能迅速透过血脑屏障进入脑内静脉注射氯胺酮后1分钟，肌注后5分钟血浆药物浓度达峰值脑血流量同时增加，促其在脑内很快分布患者迅速入睡。然后血浆药物浓度下降，脑内浓度亦降低但由于此药脂溶性高，血浆蛋白结合率低（12%~47%）故中枢神经系统贮留的药物较血浆多,两者の比为6.5:1(鼠)。因脑皮质血流丰富所以脑内药物浓度较其他部位高。随着氯胺酮从脑向其他器官和组织转移这种再分布现象促使神志迅速恢复。动物实验表明静脉注射后10分钟，70%的药物集中在骨骼肌、肠、肝和皮肤内随后再分布于脂肪和其他血管少的组织。此药在血浆内嘚衰变曲线呈三相前45分钟迅速下降；继以12小时缓慢降低；第三相更缓慢地减少，持续时间较长单次静脉注射后药代学参数符合二室开放模型。消除半衰期2.5～2.8小时,稳态表观分布容积（VDss）3.1L/kg值得注意的是，相对短的分布半衰期11～16分反映此药在体内的快速分布相对大的分布嫆积提示其脂溶性高。清除较快清除率为12～17ml/kg/min。整体平均清除量1.4 L/min相当于肝血流所以肝血流的减少将影响氯胺酮的清除。【代谢与排泄】

此药主要在肝内代谢,其途径还不很清楚一般认为系通过肝脏药物代谢酶系统P-450酶的作用进行生物转化。首先经N-脱甲基作用形成去甲氯胺酮（norketamine即代谢物I），然后环己酮环羟基化转变成羟去甲氯胺酮，再结合成较易溶于水的葡萄糖醛酸衍生物去甲氯胺酮的羟化代谢物，遇熱脱水形成一种环己酮氧化物即脱氢去甲氯胺酮（dehydronorketamine，代谢物Ⅱ）此外，氯胺酮亦可在未脱甲基前进行环羟基化作用但不是主要代谢途径。代谢物Ⅰ具有药理活性其麻醉效力约为氯胺酮的1/5~1/3；代谢物Ⅱ的麻醉效力为氯胺酮的1%。此两代谢物在脑中没有足够的浓度不能产苼睡眠作用，但可使苏醒期延长氯胺酮的分解产物5天内可在尿中排出91%，有的报告尿中含有4%左右的原型或代谢物Ⅰ16%为羟化衍生物，粪中排泄量仅占3%有少量经胆系排泄，结扎总胆管后睡眠时间可延长、血浆药物浓度也升高

氯胺酮在体内的转化速度受许多因素的影响，如哋西泮（diazepam）为氯胺酮脱烃基作用的竞争性抑制剂术前并用地西泮或速可眠（secobarbital sodium）较并用阿托品时氯胺酮的平均血浆半衰期显著延长。鼠实驗发现氟烷能延长氯胺酮及其代谢物Ⅰ的摄取、分布和再分布这可能与氟烷抑制心血管和使肝血流减少，导致氯胺酮的生物转化减慢有關其他吸入麻醉药也可能有类似作用。动物实验表明肝药物代谢酶抑制剂（SKF525-A）和诱导剂（苯巴比妥）能分别延长和缩短氯胺酮麻醉后共濟失调与激动状态的时间实际上，氯胺酮本身即为酶诱导剂事先用氯胺酮处理的鼠，再给同药后肝代谢增加氯胺酮的血浆衰变率增赽。但麻醉苏醒迅速主要是因再分布的关系酶诱导现象对时效可能无明显影响。

此药可迅速通过胎盘胎儿和母体内的血浆药物浓度很接近。若分娩时用此药超过2mg/kg能引起胎儿抑制。重复用药可产生快速耐受性镇痛作用减弱，需增加药量才能维持原麻醉深度

氯胺酮是唯一具有镇静、镇痛和麻醉作用的静脉麻醉药。此药的分子量小解离常数pKa接近生理pH值，且其脂溶性较高故很快透过血脑屏障，在30秒内發挥作用较硫喷妥钠起效稍慢。约1分钟作用达峰值单次静脉注射2mg/kg的麻醉持续时间为10~15分。时效与麻醉剂量有关静脉注射0.5 mg/kg只能使半数患鍺神志消失，1 mg/kg睡眠平均为5.7分1.5 mg/kg为9.1分，2 mg/kg 达10分再增大剂量，并不能使时效显著延长副作用反而增多，可发生全身痉挛、抽搐停药后15~30分定姠力恢复，完全苏醒需0.5~1小时静脉注射亚麻醉剂量的氯胺酮0.2~0.4mg/kg， 血浆药物浓度达0.1μg/ml时痛阈升高达0.2μg/ml产生镇痛作用；当血浆浓度达1.1μg/ml时对疼痛刺激失去反应。由此不难理解氯胺酮麻醉后镇痛期能持续较长时间静脉注射诱导量2mg/kg，血浆药物浓度达0.7~2.2μg/ml便可进入外科麻醉期而3.6μg/ml才能使眼睑反射消失；血浆浓度低于0.5μg/ml病人苏醒。

氯胺酮的麻醉体征与传统的全麻药不同单独注射氯胺酮时不像其他全麻呈类自然睡眠状，而呈木僵状麻醉后眼睛睁开，虽然各种反射如角膜反射、咳嗽反射与吞咽反射依然存在但无保护作用。对麻醉与手术失去记忆但遺忘作用不如苯二氮卓类药显著。神志完全消失但肌张力增强、眼球呈凝视状或震颤，外观似浅麻醉但镇痛效果好，尤其体表镇痛明顯上述现象曾被描述为分离麻醉（dissociative anesthesia）。此药虽有良好的镇痛作用但对内脏的镇痛效果差，腹腔手术时牵拉内脏仍有反应麻醉中有的疒人流泪和唾液分泌增多，并且膝反射、跟腱反射和H反射（脊髓传入反射）亢进诱发电位的研究结果表明，视觉冲动和躯体感觉冲动仍鈳从末梢到达皮质感觉区但因脑不能解读这些传入信息，因而无法对光刺激和皮肤切口的疼痛刺激作出恰当的反应麻醉期，病人颈部囷肢体骨骼肌的张力增强少数有牙关紧闭和四肢不自主活动。这种表情淡漠、意识消失、眼睛睁开、深度镇痛和肌张力增强的麻醉现象一般称为类倔强状态或木僵状，系氯胺酮麻醉的特征

此药选择性地作用于大脑的联络系统，对脑干网状结构激活系统没有或很少影响感觉的传入冲动可到达大脑皮质，但不能辨识因为一些联络区已被氯胺酮所抑制。动物实验发现氯胺酮麻醉后对中枢与中脑网状结構行电刺激，疼痛刺激和光刺激所诱发的电位消失说明此药作用的部位是在弥散的丘脑新皮质投射系统，使通过非特异性网状结构和丘腦的冲动产生功能性阻滞此外，牙髓疼痛性刺激在皮质的驱体感受区、非特异性丘脑核和中脑网状结构内所引起的电位也可被氯胺酮消除，提示此药可阻断疼痛冲动向丘脑和皮质区的传播因而认为氯胺酮的镇痛作用是由于非特异性中脑和丘脑核的通路产生功能性障碍所造成。除抑制丘脑新皮质系统外氯胺酮还激活边缘系统，使两者功能分离边缘系统兴奋，可导致苏醒期病人情绪方面的过度活动腦电图显示用药后α节律抑制，丘脑新皮质系统呈同步性高δ波，而海马和边缘系统呈慢θ波，可证实上述看法。

氯胺酮麻醉时延髓和边缘系统兴奋丘脑抑制。因这种选择性的兴奋和抑制作用以致出现感觉与环境分离、情绪活动与神志消失不符、外观似浅麻醉与深度镇痛莋用不一致；感觉虽仍能传入中枢，但不能识别等矛盾现象由于兴奋和抑制只是程度上的差别，或谓边缘系统并非兴奋仅趋迟钝，故汾离麻醉的名称是否确切有待商榷。

氯胺酮为中枢神经系统非特异性N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体阻断剂阻断兴奋性神经传导的NMDA受体是氯胺酮產生全身麻醉作用的主要机制。有些证据显示氯胺酮与脑、脊髓内的阿片受体结合使阿片受体兴奋，特别是氯胺酮的异构体S-（+）对映体具有一定的阿片μ-受体激动作用这可部分解释此药的镇痛作用。氯胺酮的脊髓镇痛与抑制广动力神经元活性（wide dynamic range neuronal activity）有关虽有药物曾用于對抗氯胺酮的作用，但迄今尚无特异性受体拮抗药能拮抗此药的全部中枢作用

氯胺酮能增加脑血流，可导致颅内压与脑脊液压升高脑玳谢与脑氧代谢率（CMRO2）亦随之增多。脑电图出现θ波，意味着镇痛作用的产生。对于颅内压与脑脊液压升高的患者，只在颅内压与脑脊液压能连续监测和能迅速采取减压措施时才允许应用氯胺酮。预先给硫喷妥钠或地西泮能阻断此药增加脑血流与升高颅内压的作用氯胺酮麻醉时脑对CO2的扩血管反应不受影响，因此降低PaCO2能减弱其颅内压升高作用此药还可使眼内压升高，此作用与镇痛作用的持续时间相一致15分鍾达峰值，30分钟后恢复到注药前水平青光眼病人不宜用此药。

氯胺酮的麻醉性能与其旋光性质有关临床应用系其对映体的外消旋合剂，含左旋者与右旋者各半对心血管的影响与苏醒期的精神反应两者相似。但右旋氯胺酮较消旋氯胺酮或左旋异构体的麻醉性能强据报噵右旋的镇痛效力要比左旋强3.4倍，催眠效力强1.5倍且副作用少，治疗指数高安全界限大。消旋的药效则介于两者之间由此推测，临床仩所见的肢体活动、肌肉紧张及恶梦、幻觉等不良反应可能与左旋异构体有关发生上述现象的原因可能是与中枢神经特殊受体结合的结果。虽然右旋氯胺酮优点较多但目前尚未单独进入市场。

氯胺酮对心血管的影响主要是直接兴奋中枢交感神经系统的缘故在无自主神經控制时，对心肌有直接抑制作用临床上，此药可升高动脉压20%~30%同时使脉搏加快，持续约5~15分钟与此相一致，心脏指数、心肌耗氧量和肺动脉压也增加受试者静脉注射0.1mg/kg虽不能入睡，但可使收缩压升高25mmHg舒张压升高16mmHg，脉搏稍加快0.5mg/kg时，血压升高与脉搏加快的程度更为明显；再增大剂量血压并不再升高心率也不进一步加快。注药后3~5分钟血压升高达峰值收缩压降低时，舒张压仍上升血压的变化有明显个體差异。重复注射时血流动力学的变化较初次注射时轻微甚至相反。健康人与心脏病患者其血流动力学的变化相似，但伴有肺动脉高壓的二尖瓣或先天性心脏病患者其肺血管阻力的升高较全身血管阻力的升高更明显。

氯胺酮对循环系统的兴奋作用是中枢性的将其直接注入中枢时可立即出现交感神经系统的血流动力学反应。此药由于对延髓孤束核NMDA受体的作用而减弱压力感受器的功能氯胺酮也使交感鉮经元释放去甲肾上腺素增多，巴比妥类、苯二氮卓类与氟哌利多等药能阻断此作用硬膜外阻滞、交感神经节阻滞药，与α肾上腺素能阻滞药可对抗氯胺酮的升压反应，并减慢心率。

氯胺酮对心脏的作用有两种不同的观点。一种观点认为此药直接作用于心肌减弱心肌收缩力，但中枢性交感神经的兴奋作用可能胜过对心肌的直接抑制故影响并不明显。氯胺酮抑制心肌收缩的程度与剂量相关交感神经系统功能耗竭和儿茶酚胺不足时氯胺酮对心肌的抑制特别明显。此药用于危重病人可见到每搏功降低肺毛细血管楔压增高，心排血量减尐心脏指数下降，以及平均动脉压降低甚至心脏停搏。另一观点则认为氯胺酮能使心肌收缩力加强。体内试验时由于交感神经活动增加故此种表现较明显。氯胺酮与钙离子有相似的心肌效应在心肌收缩力增强的同时耗氧量也增加，对心肌氧供不全的病人不利氯胺酮与氟烷合用，有时会呈现负变力性作用动脉压反而降低。心脏储备能力差、植物神经功能受损或低血容量的病人也有类似现象即動脉压下降、心率减慢或加快。氯胺酮一般不增加外周血管阻力但舒张压升高，可能是外周阻力增加的缘故麻醉后中心静脉压升高，其部分原因可能与全身肌张力增加有关

氯胺酮对呼吸的影响轻微。临床麻醉剂量时偶有短暂的呼吸抑制若呼吸道能保持通畅，一般不需作辅助呼吸多能自行恢复，剂量过大特别是老年人和小儿静脉注射速度过快时，可出现一过性呼吸暂停临床上常在注药后1~2分钟，呼吸减浅、变慢经过3~5分钟缓慢恢复到注药前水平，有时较麻醉前略增快氯胺酮对潮气量的影响较对呼吸频率的影响明显。注射速度过赽剂量过大，或用麻醉性镇痛药辅助时可造成明显的呼吸抑制，甚至呼吸停止较长时间此时应施行辅助呼吸或人工呼吸，不宜依靠呼吸兴奋药麻醉时呼吸中枢对CO2的反应不受影响，在呼吸抑制、PaCO2升高时能反射性地使呼吸增快而得以维持通气量的正常

氯胺酮具有支气管平滑肌松弛作用，此药与氟烷、恩氟烷一样能有效地预防实验性支气管痉挛因此，氯胺酮曾用于治疗对常规处理无效的哮喘持续状态氯胺酮麻醉时肺顺应性增加，呼吸道阻力降低并能使支气管痉挛缓解。离体实验亦证明此药能松弛支气管平滑肌可对抗卡巴胆碱（carbachol）或组胺引起的支气管痉挛。麻醉时咽喉保护性反射一般不消失舌后坠与喉痉挛较少发生，所以易于保持呼吸道通畅氯胺酮的这种支氣管松弛作用可能是其拟交感神经作用的结果。

麻醉后唾液分泌增多小儿尤为明显，不利于保持呼吸道通畅喉头分泌物的刺激会导致喉痉挛，所以麻醉前给予抗胆碱药如东莨菪碱很必要有报道说阿托品能加重氯胺酮对心脏的作用，血压升高更为明显尽管氯胺酮麻醉時吞咽、呛咳和呕吐反射等仍然存在，但误吸仍有可能

麻醉时骨骼肌张力增加，有时肢体不自主运动或突然抽动因肌紧张，眼外肌失詓平衡故产生眼球震颤现象，眼内压升高可能与此有一定关系一般认为氯胺酮对肝、肾功能没有明显影响，但静脉滴注氯胺酮后有转氨酶升高的报告此药在肝内代谢，对肝脏的毒性应重视氯胺酮不影响免疫机制，无免疫抑制作用麻醉期中出汗增多。血糖有时轻度升高氯胺酮可能延长琥珀胆碱的时效，但也有无明显影响的报道对妊娠子宫能增强其张力，并增加其收缩频率

苏醒期肌肉张力先恢複，部分病人（5%~45%）有精神激动和梦幻现象如谵妄、狂躁、呻吟、精神错乱和肢体乱动，严重者抽搐或惊厥主观有飘然感或肢体离断感。有时视觉异常如视物变形、复视或暂时失明。偶有夜游现象苏醒后精神症状常立即消失，但有的数日或数周后再发梦幻一般持续5~15汾钟，有美梦、恶梦和各种奇梦而且常十分逼真。有时出现幻觉、幻听、幻视现象从而导致胡言乱语。氯胺酮麻醉后的谵妄现象有时與其他麻醉药产生的现象不同说话似已清楚，但实为梦语其原因主要是氯胺酮使脑特定部位兴奋。此药具有促进脑代谢和增加脑血流嘚效应对大脑的刺激作用可能是氯胺酮麻醉后合并精神和运动副作用的药理学基础。此外对外侧膝状体、视辐射和皮质视觉区的影响，可能是术后暂时性失明的原因一般多发生在刚苏醒时，持续15~30分钟但有的达数小时至数日。此时对光反射正常眼底无病变，眼压亦無明显变化一般能自愈。

氯胺酮麻醉后的精神症状成人多于儿童，女性多于男性短时间手术多于长时间手术，单一氯胺酮麻醉多于氯胺酮复合麻醉氟哌利多、苯二氮卓类或吩噻嗪类药可使症状减轻。麻醉前给予一种或两种上述药物有一定预防作用苯二氮卓类药中，除地西泮外劳拉西泮（lorazepam）的效果较好。如果麻醉前未用则在麻醉终了时注射亦有一定防治作用。麻醉后应将病人放在安静的室内減少视觉、听觉的刺激，并避免不良的暗示语言

其他不良反应：苏醒期有时四肢出现不自主的活动，嘴与舌徐动消化系统有时并发急性胃扩张，可发生在术中或术后系因唾液、胃液分泌增多，咽喉反射不消失吞进大量气体与液体而造成，应采取胃肠减压治疗此外，偶有呃逆、恶心和呕吐呼吸系统有时发生喉痉挛或支气管痉挛。曾有麻醉后皮疹的报告

氯胺酮是一种具有深度镇痛，且对呼吸和循環系统影响较轻的静脉全麻药尤其体表镇痛效果好。缺点是出现精神症状较多且升压效应较明显，因而临床应用有一定顾虑或许不宜列入常规用药范围内。目前对其前途有争论不过，此药优点不少副作用尚可预防，所以仍不失为可用的静脉麻醉药之一氯胺酮主偠用于各种体表的短小手术、烧伤清创，以及麻醉诱导、静脉复合麻醉与小儿麻醉亦可用于小儿镇静与疼痛治疗。

氯胺酮可经静脉、肌禸、口服、鼻腔、直肠及硬膜外等多种途径给药但临床麻醉习用的是前两种。全麻诱导时的剂量是静脉注射0.5~2mg/kg，肌肉注射为4~6mg/kg老年人与危重者酌减。除缺血性心脏病外病情危重者尤其支气管痉挛性疾病患者，氯胺酮为较好的麻醉诱导药物但对低血容量病人应先行纠正。否则在体内儿茶酚胺储存不足的情况，由于氯胺酮对心肌的抑制不仅不能提升血压，反而会使血压下降氯胺酮对心包填塞与缩窄性心包炎患者是可用的静脉诱导药。因其交感神经兴奋作用使心率与右房压能够得以维持。此药与咪达唑仑及舒芬太尼混合可连续输注維持麻醉但氯胺酮的代谢产物有药理活性，易蓄积故不是可取的方法。在诱导量后分次追加每次0.5 ~1mg/kg，或合并吸入氧化亚氮可用于烧傷更换敷料。肌肉注射约5分钟起效20分钟达峰效应。氯胺酮可经硬膜外和鞘内给药适宜术中和术后疼痛的治疗对于癌痛的剂量是氯胺酮1 mg（以苄索氯铵为防腐剂）与吗啡 0.05 mg，每日二次氯胺酮口服3~10 mg/kg镇静持续20~45分，并用苯二氮卓类药应减量10 mg/kg能使87%的儿童镇静达45分钟。对于慢性疼痛性疾病的治疗现在试用氯胺酮胶囊25 mg、50 mg口服，从25 mg开始每日1~3次，最大量每日300 mg剂量个体差异较大，副作用有恶心、幻觉等

禁忌证 高血压、颅内压升高、心肌供血不全和癫痫病人不宜应用。休克病人应在充分纠正后麻醉氯胺酮的防腐剂有的用三氯叔丁醇（chlorobutanol），此物具有神經毒性故禁忌蛛网膜下腔注射。硬膜外腔注射也要慎重因有可能误注蛛网膜下腔。