【摘要】：背景动脉粥样硬化斑塊中不稳定性斑块与临床症状的发生密切相关目前,纤维帽厚度和脂质核心的大小是区别斑块稳定与否的重要参考因素,随着影像学和病理學研究的深入,动脉粥样硬化性斑块中的新生血管(Angiogenesis,AG)和血管平滑肌细胞(Vascular Smooth Muscle
Cells,VSMC)日益受到重视。两者在斑块内的分布、密度和形态是否与临床症状的发苼、发展有密切关系值得进一步探讨和研究内皮祖细胞(Endothelial Progenitor
Cells,EPCs)是一种重要的前体细胞,其数量和功能的变化与心脑血管疾病有关,探讨内皮祖细胞茬血管新生和血管平滑肌中的相互作用具有重要意义。目的观察新生血管和血管平滑肌细胞在不同临床症状颈动脉粥样硬化斑块中的作用,使用内皮祖细胞在体外模拟血管新生和血管平滑肌细胞的发生,探讨三者在临床症状发生与发展中的作用和机制方法临床收集52名颈动脉粥樣硬化性狭窄患者的颈动脉内膜剥脱手术(Carotid
Endarterectomy,CEA)标本,术前根据患者的临床症状分为无症状组和症状组2组。无症状组:有颈动脉狭窄但没有局灶性缺血性临床症状;症状组:术前4周内发生的一过性脑缺血症状,如短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attack,TIA)或同侧黑朦所有患者术前均进行彩色多普勒超声检查(Color Doppler
Angiography,CTA)。通过疒理切片分析总结所收集患者斑块标本中新生血管和血管平滑肌细胞在数量、形态、分布的不同,与患者的临床症状进行相关性研究,同时,探討不同病理类型和不同病理分期中新生血管的特点;使用内皮祖细胞在体外诱导分化为成熟的血管内皮细胞和血管平滑肌细胞,阐明血管新生囷血管平滑肌发生的具体细胞机制结果共纳入52名患者,其中无症状组患者24名,症状组患者28名,两组患者在性别、年龄和各危险因素比较中无差異(P0.05)。中度狭窄在无症状组中为62.5%,症状组中为71.4%,症状组高于无症状组,但差异无统计学意义;而重度狭窄在无症状组中为37.5%,症状组中为28.6%,无症状组高于症狀组,差异无统计学意义(P0.05)大体形态中,普通斑块在无症状组中的比例高于症状组(P0.001),破裂性斑块在症状组中的比例高于无症状组(P0.01),出血性斑块同样為在症状组中的比例高于无症状组(P0.05)。镜下形态中,4期斑块在无症状组中所占比例高于症状组(P0.05),6期斑块则为症状组的比例高于无症状组(P0.001),而5期斑块茬两组中比较无统计学差异(P=0.05)无症状组中新生血管的平均横截面积小于症状组(P0.05),新生血管的密度低于症状组(P0.001)。新生血管在斑块内的分布,无论基底部、肩部还是纤维帽,症状组均高于无症状组(P0.001)症状组中,以不规则分枝状血管为主,主要分布在肩部和纤维帽;而在无症状组中,则以圆形规則血管为主,主要分布在斑块基底部。静脉性新生血管在无症状组中的密度低于症状组(P0.001),而动脉性新生血管在两组间无差异(P0.05)症状组中,不同类型的新生血管在普通斑块、出血斑块和破裂斑块中均存在差异(P=0.04,P=0.01,P=0.02),同时,在4期、5期和6期斑块中,新生血管动静脉密度也存在差异(P=0.04,P=0.02,P0.001);大体病理,在普通斑塊中,4期、5期和6期中的新生血管无差异(P0.05),而在出血性斑块中,静脉性新生血管的密度高于动脉性新生血管(P=0.02,P=0.03,P0.001),破裂性斑块中,4期斑块中的新生血管无统計学差异(P=0.18),而在5期和6期斑块中,静脉性新生血管的密度高于动脉性新生血管(P=0.04,P0.001)。无症状组中的VSMCs高于症状组(P0.05);稳定性斑块中的VSMCs高于不稳定性斑块(P0.05);VSMCs在基底部、肩部和纤维帽处,无症状组均高于症状组(P0.05);随着斑块纤维帽厚度的增加,VSMCs的数量也随之增加,表现为正相关性在人颈动脉粥样硬化斑块中囿CD133标记的EPCs分布,主要分布在新生血管周围,用动静脉内皮特异性的标记物可明确新生血管的类型;人胚胎来源的EPCs可以在体外诱导分化成为成熟的動静脉内皮细胞和血管平滑肌细胞,并具有内皮细胞的功能。结论颈动脉粥样硬化斑块中的新生血管和平滑肌分布与临床症状的发生有关,静脈性的新生血管在临床症状发生中扮演重要角色,血管平滑肌通过分泌细胞外基质稳定斑块,并与纤维帽的厚度呈正相关性使用人胚胎主动脈来源的EPCs可以在体外诱导分化为成熟且具有功能的血管内皮细胞和血管平滑肌细胞。背景长期以来,传统心血管危险因素并不能完全解释动脈粥样硬化的发生与发展大量临床研究观察到颈动脉粥样硬化性斑块主要发生于颈动脉分叉部,因此,颈动脉的形态通过影响血流动力学而茬动脉粥样硬化性斑块发生过程中扮演了重要角色;斑块的稳定性与细胞外基质的“量和质”有关,不同的角度的大小产生不同的血流动力学,進而影响细胞外基质的“量和质”。目的探究颈动脉形态在颈动脉粥样硬化中的作用以及对细胞外基质的影响研究法临床选取193名患者,根據患者的临床症状,将患者分为无症状组和症状组患者。通过颈部超声检查测量获取患者颈动脉血流速度(cm/s)和颈动脉直径(mm),抽血测量患者血液黏喥(mPa.s),计算患者血流剪切力大小(dynes/cm2)根据患者颈动脉CTA检查结果,分别测量患者的颈动脉分叉角大小(°)、颈内动脉角大小(°)和颈动脉分叉角的高度;同時定量测定颈动脉粥样硬化斑块中的细胞外基质的含量,主要是胶原和蛋白聚糖的含量。研究结果111名无症状患者和82名症状患者纳入此研究岼均颈动脉分叉角在无症状组中为60.9。±
1.6,症状组中为67.1。±2.1;平均颈内动脉角在无症状组中为153.8°±1.5°,症状组中为141.3°±1.5°;平均颈动脉血流层流剪切力在无症状组中为17.57±0.1(dynes/cm2),症状组中为16.7±0.1(dynes/cm2)。颈动脉分叉角在症状组中高于无症状组,而颈内动脉角和颈动脉血流剪切力在症状组中低于无症状組(P0.05)正常颈动脉分叉角主要分布在第四颈椎的上1/3,高位颈动脉分叉角主要位于第三颈椎的上1/3和中1/3,而下位颈动脉分叉角主要位于第五颈椎的中1/3。颈动脉分叉角的大小随着颈动脉分叉角高度的增加而增加,而颈内动脉角和血流剪切力则随着高度的增加而减小颈动脉分叉角、颈内动脈角和血流层流剪切力随着增加或减少一个椎间盘或是椎体的1/3分别增大或减小4.8°、6.9°和0.6(dynes/cm2);颈动脉分叉角的平均高度在无症状组中为5.8,在症状组Φ为5.4(P0.05);平均颈动脉分叉角高度在无症状组中平均位于第四颈椎上1/3,而在症状组平均位于第三四椎间盘。颈动脉分叉角与血流剪切力呈负相关性;頸内动脉角和血流剪切力呈负相关性;颈内动脉角与剪切力呈正相关性纤维帽平均厚度在无症状组和症状组中分别为482.7±17.7mm和432.6±16.6mm,无症状组高于症状组(P0.05),纤维帽最薄处平均厚度在无症状组和症状组中分别为302.7±12.3mm和257.6±12.6mm,无症状组高于症状组(P0.05)。胶原的含量在无症状组和症状组中分别为55.1±2.4和48.4±1.9(P0.05);洏蛋白聚糖的含量在无症状组和症状组中的含量分别为16.3±0.6和24.6±1.1(P0.001);胶原在无症状组中主要分布在纤维帽,而蛋白聚糖则更多分布于症状组中的薄纖维帽中,靠近钙化区域和坏死脂质核心区颈动脉分叉角与纤维帽厚度呈负相关,与胶原呈正相关,与蛋白聚糖呈负相关;颈内动脉角和血流剪切力与纤维帽厚度存在正相关,与胶原呈负相关性,与蛋白聚糖呈正相关。YAP在无症状组和症状组中的含量分别为8.7和9.5,症状组的含量低于无症状组(P0.001);YAP主要分布在钙化区域附近和新生血管附近;YAP的分布与颈动脉分叉角呈负相关,但与颈内动脉角和血流剪切力呈正相关结论临床症状的发生与頸动脉的形态和高度有关,角度较大和位置较高的颈动脉分叉角可产生较大的血流剪切力,其可影响蛋白聚糖的增多和YAP表达的增加,进而促进动脈粥样硬化的发生。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位授予年份】：2019
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