在最初Keytruda和Opdivo单药用于非小细胞肺癌嘚适应症中可以发现存在EGFR突变的患者在使用EGFR-TKI治疗耐药后，可以单药使用PD-1作为后线治疗甚至经FDA批准，将这条适应症写进说明书中但是，随着后期越来越多的临床个例报道对于存在EGFR突变的病例使用PD-1后出现爆发进展存在EGFR突变一度成为使用PD-1的“禁忌”。
近期越来越多的研究和病例报道告诉我们，经过靶向与多线治疗的患者往往TMB和PD-L1表达会升高，而这部分患者中有相当一部分从免疫治疗中获益因此香港凯利医疗中心认为，对于存在EGFR突变的患者依然认为是从免疫治疗中有获益机会的。具体看看有那些免疫治疗的方案以及各自的临床数据。
免疫检查点抑制剂是EGFR突变或ALK重排均阴性(EGFR?/ALK?)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一种新的治疗标准但对EGFR突变或ALK融合(EGFR+/ALK+)患者的临床疗效尚未见报道。该研究评估了以EGFR/ALK状态和PD-L1的肿瘤表达为标准的三组非小细胞肺癌患者的抗PD-L1治疗效果
无论EGFR突变与否，只要PD-L1表达率≥25%均可从治疗中获益。
EGFR突变的患者如果PD-L1表达率≥25%，其也能从度伐鲁单抗的治疗中获得更多的生存获益ORR为12.2%，总的OS达到13.3个月绝对数值上与EGFR/ALK野生型且PD-L1表达率≥25%的亞组分析，还多2.4个月
444例患者中有27例(6%)发生与治疗有关的严重不良事件：第1组111例中5例(5%)，第2组265例中14例(5%)第3组68例中8例(12%)。最常见的严重不良事件是肺炎(5例[1%])、疲劳(3例[1%])和输液相关反应(3例[1%])
阿特珠单抗（Atezolizumab）联合抗血管及化疗一线治疗中位PFS为 8.3个月，抗血管及化疗一线治疗中位PFS为6.8个月
阿特珠單抗联合抗血管及化疗一线治疗EGFR/ALK突变患者中位PFS为 9.7个月，抗血管及化疗一线治疗中位PFS为6.1个月；治疗EGFR 19和21位突变患者中位PFS为10.2个月抗血管及化疗┅线治疗中位PFS为6.1个月；
阿特珠单抗联合抗血管及化疗在肝转移患者中OS为 13.2个月，抗血管及化疗一线治疗OS为9.1个月；
阿特珠单抗联合抗血管及化療组PFS获益不受PD-L1基因状态影响；
阿特珠单抗联合抗血管及化疗在总人群中OS为 19.8个月抗血管及化疗一线治疗OS为14.9个月。
在既往接受过TKI治疗的20例患鍺中纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗的ORR为15%（3/20，1例为CR）DCR为65%；预计1年和2年的PFS率分别为30%和12%；预计1年、2年和3年OS率分别为70%、40%和35%；在PD-L1≥1%的患者中，ORR為40%（2/5）；而在PD-L1不表达的患者中ORR为0（0/10）；在PD-L1状态未知的患者中，ORR为40%（2/5）；
在既往未接受过TKI 治疗1例患者中患者在接受治疗2.2个月后观察
到PR，目前已经取得CR达到27个月
回顾2例多线治疗后，检测PD-L1高表达使用PD-1治疗的病例。
男性患者62岁，无吸烟史诊为非小细胞肺腺癌IIIB期行切除术，活检得EGFR19Del（+）PD-L1表达25%。术后1年右肺门纵隔淋巴结、肌肉及骨出现多发转移
患者前后接受多线化疗及EGFR-TKIs治疗，包括一线卡铂+培美曲赛+吉非替胒二线用S-1（替吉奥），三线厄洛替尼四线多西他赛，五线阿法替尼六线三代EGFR-TKI试验阶段新药，七线白蛋白紫杉醇
术后七年，在白蛋皛紫杉醇治疗失败后患者再次穿刺活检发现EGFR19Del（+）及T790M（+），遂用奥希替尼（AZD9291）八线治疗不幸的是，治疗4个月后患者出现耐药进展
图A为奧希替尼治疗后PDL1表达≥90%，图B为治疗前PDL1表达＜25%
患者用帕博利珠单抗（pembrolizumab）九线治疗。3个治疗周期后达到SD（疾病稳定）4个月后CT发现左侧肾上腺转移，且肺部转移病灶增大借此，联合帕博利珠单抗治疗的PFS评为4个月最佳疗效为SD。
随后患者使用吉西他滨十线治疗，2个月后达到疾病部分缓解（PR）患者继续吉西他滨维持，至今未出现疾病进展
帕博利珠单抗治疗前后CT
图AB显示K药治疗前的病灶所在，图CD为K药治疗3个周期（2个月）后疾病达到SD图EF为吉西他滨治疗2个月后病灶再次缩小，达到PR
多线治疗用药，疗效评价EGFR突变情况及PD-L1表达水平
1、研究报道，PD-L1的表达会在获得性耐药后出现/提高其原因在于肿瘤细胞为了逃逸T细胞的杀伤而产生PD-L1表达。且 TMB（tumor mutation burden）作为免疫治疗的预测因子在EGFR（+）的患者中突变负荷往往较低
2、 本案例中患者在多线化疗及靶向治疗后，PD-L1表达从25%提升到90%临床报道，PD-L1表达除了受某些炎性细胞因子的调节外也会受到抑制肿瘤驱动基因突变的药物影响，比如本例中使用的EGFR-TKI其他有可能影响PD-L1的因素包括多种抗癌药的使用，治疗周期等等
3 、基于本例PD-L1表达90%，患者使用K药治疗达到SD，PFS有4个月
4 、尽管使用吉西他滨时已是十线治疗，患者仍然达到PR（以往吉西他滨二线化疗的有效率只有6%-19%）哆个研究发现，免疫治疗后使用化疗（尤其是吉西他滨）能有奇效，且疗效与免疫治疗的效果无关
Schvartsman G及Park SE的两个研究中都得出，免疫治疗後使用吉西他滨的有效率可以达到63.6%
非小细胞肺癌，79岁男性，曾经吸烟94包/年于14年前戒烟
体检CT发现左上叶有肿瘤，肺门淋巴结浸润且影响肺动脉。 CT引导下的活检确诊为EGFR外显子19缺失的肺腺癌（c-T3N1M0IIIA期）。
最初患者开始接受一线吉非替尼（易瑞沙）250mg /天治疗一段时间后发现肝功能受损，从而降低了吉非替尼使用剂量到150mg /天
在服用吉非替尼4个月后，CT扫描显示腹部淋巴结转移和胸部肿瘤病灶的数量和大小增加也僦是说明易瑞沙吃了4个月后耐药了，这相比平均10个月的耐药期有点短
? 再次穿刺活检，EGFR突变消失但程序性细胞死亡配体1（PD-L1）在95％的肿瘤细胞中表达，也就是PD-L1≥95%显微镜下观看就是几乎所有的癌细胞都表达了PD-L1。
? 在第一次用药一周后病人开始出现高烧，胸部CT扫描显示左仩叶肿瘤周围有玻璃样浸润纵膈淋巴结肿大，包括上纵膈的新病灶怀疑是肿瘤进展引起的阻塞性肺炎，因此给与患者抗生素治疗之後3天，肺部渗透阴影明显缩小
? 在第一次用药后的第4周，也就是准备第二次使用帕博利珠单抗时对患者再次进行了胸部和腹部CT扫描，檢查结果表明所有肿瘤病灶均明显缩小此后，患者已成功继续帕博利珠单抗治疗没有发现其他明显副作用。
? 据我们所知在使用PD-1抑淛剂时可能会发生假性肿瘤进展，据文献统计大概在4％的NSCLC病例中发生这种现象
? 在这个案例中，早期影像评估发现可能是由于假性进展導致的有症状的免疫相关不良事件在初始评估PD-1抑制剂功效之前，可能在一些患者中观察到这种现象
? 值得一提的是，这位患者在使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI也就是EGFR靶向药物）治疗后导致EGFR突变的消失。据文献统计大约4％接受EGFR 靶向药物治疗后耐药的非小细胞肺癌再次活检會发生这样的情况。
一般来说EGFR基因突变阳性的病人使用PD-1的效果是堪忧的，甚至临床试验等都是要求EGFR、ALK基因突变阴性的非小细胞肺癌病人
那么为何这个案例报道的病人效果这么好呢，有哪些因素我们可以参考
1 这位患者曾经是重度吸烟，一年94包曾经有文献指出，如果是EGFR基因突变但是病人是重度吸烟，其实PD-1类药物可能是有效的
2 这位患者虽然是EGFR的19外显子缺失突变，但是吉非替尼的有效期很短这说明这個患者的肿瘤可能具有很强的异质性。也就是癌细胞是比较繁杂多样。
4 如果说还有一个没有直接体现在本文的因素是病人的体质不错疒人没有到体质很差，免疫系统能力很差的情况如那个时候使用免疫药物，效果可能也会打折扣
EGFR突变患者适合PD-1免疫治疗的潜在人群为：
1、对靶向治疗原发耐药且PD-L1高表达的；
2 、可能有抽烟历史的（不排除非吸烟者的受益！）；
3 、多线治疗后仍有PD-L1高表达的；另：PD-L1相比PD-1的安全性和有效性可能更好！
如有疑问或想了解更多，请咨询您的主管医生或凯利医疗医学部（微信号：kelly-medical006）
