本发明属于医药技术领域涉及荿纤维细胞生长因子受体(FGFR)不可逆抑制剂，或其药学上可接受的盐、立体异构体及其应用
酪氨酸激酶受体在肿瘤血管的生成、肿瘤细胞的增殖、迁移以及浸润方面发挥着重要的作用，目前已经相继有100多个酪氨酸激酶抑制剂药物上市或进入临床试验阶段这些小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase
inhibitor,TKI)多以可逆性抑制的方式来发挥作用，由此带来了一些缺点：①选择性不够好②药效不够强烈和持久，③易引发耐药性因此，促使科学家将研究方向集中在不可逆的TKI的开发上
不可逆性TKI通常以可逆性TKI的骨架结构为原型，在合适的位置连接上亲电的功能团该亲电嘚功能团可以与酪氨酸激酶的ATP结合域附近的半胱氨酸残基(富电子的亲核结构)发生亲电反应形成共价键，从而不可逆的抑制激酶活性与可逆性TKI相比，不可逆性TKI具有诸多独特的优势：①不可逆性TKI以永久性灭活的方式来发挥作用这种抑制酶活性的方式使得其作用更为强烈而持玖，即使药物分子从循环系统中被完全清除掉其药效也仍能维持。②因为其与激酶的结合并不存在ATP竞争性也使得激酶突变的可能性降低而减轻或规避了耐药性的产生。③因其分子结构上的亲电功能团可选择性地与半胱氨酸残基上的巯基反应因此不可逆性TKI的选择性非常高。基于以上特点开发不可逆的TKI正逐渐成为研发的热点方向。
成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)是属于酪氨酸激酶受体家族中的重要一员FGFR包含4個成员，即FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4它们多为单链的糖蛋白分子，分子质量在110～150kd结构分为胞外区，跨膜区和胞内区组成在正常生理条件下，FGFR与其配体荿纤维细胞生长因子(fibroblast
factorFGF)结合，FGFR发生二聚体化以及自身的磷酸化激活下游的信号通路，如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路、磷酸酰肌醇-3-激酶PI3K以及MAPK信号通蕗以上信号通路在肿瘤生长和血管发生过程中发挥着重要的作用。FGFR的异常高表达与多种肿瘤，如肺癌、肝癌、脑胶质瘤、横纹肌肉瘤鉯及黑色素瘤的发生发展密切相关目前尚无不可逆FGFR抑制剂药物问世，尤其是对pan-FGFR具有高选择性的不可逆抑制剂上市
本发明的一个目的是提供一类新型高选择性不可逆pan-FGFR抑制剂，此类化合物对pan-FGFR具有很好的抑制活性为由pan-FGFR异常介导的疾病的治疗提供了可能性。本发明还提供上述FGFR抑制剂的应用
本发明采用的技术方案如下：
方案1：通式(I)所示的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)不可逆抑制剂，或其药学上可接受的盐、立体异構体：
R1、R2分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基取代的3～8元环烷基、C1-6烷基取代的3～8元杂环基可供选择的，R1和R2可与它们分别连接的芳环戓杂芳环上的两个原子一起形成3～8元环烷基、3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基并且任意环中的S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子可任选地被氧化为C(O)；
R3、R4分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤玳C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基C1-6烷基取代的3～8元环烷基、C1-6烷基取代的3～8元杂环基、C1-6烷基取代的6～14元芳基或C1-6烷基取代的5～10元杂芳基；
Ar选自任选的含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳环基或5～10元杂芳基；
环A选自任选被1～3个R5取代的含0～3个O、S和/或N原子的3～8元环烷基、3～8元杂环基、6～14元芳基或5～10元杂芳基，其中任意环中的S原孓可任选地被氧化为S(O)或S(O)2，任意环中的碳原子可任选地被氧化为C(O)；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的3～10元饱和或不饱和的杂环基或5～6元含N杂芳基并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连其中，任意环B中的S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2并且任意的环B中的碳原子可任选地被氧化为C(O)；
R5、R6、R7分别独立的选自
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基取代，
(iv)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基取代的3～8元环烷基、3～8え杂环基
(v)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基氨基-羰基、(C1-6烷基)2氨基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
m1、m2代表1、2戓3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead指的是能够与亲核试剂形成共价键的部分
方案2：如方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
R1分別独立的选自氢、卤素、羟基；
R2分别独立的选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；
Ar选自任选的含0～3个O、S和/戓N原子的6～14元芳环基或5～6元杂芳基；
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5
方案3：如方案2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
R1汾别独立的选自氢、卤素、羟基；
R2分别独立的选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；
R3、R4分别独立的选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基氨基；
环A选自任选被1～3个R5取代的苯基；环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的4～10元饱和或不饱和的杂环基，并且环B上的N原子与Warhead键直接相连；
R5、R7分别独立的选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基硫基所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基取代，
(iv)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基取代的3～8元环烷基、3～8元杂环基
(v)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷基氨基-羰基、(C1-4烷基)2氨基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；
Warhead指的是能够与亲核试剂形成共價键的部分
方案4.如方案1～3任一方案所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，结构如通式(II)所示：
R4选自氢或C1-4烷基；
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的4～6元饱和或不饱和的单杂环基或6～10元饱和或不饱和的稠杂环基并且，环B上的N原子与Warhead键直接相连；
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基硫基，所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基取代
(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷基氨基-羰基、(C1-4烷基)2氨基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
Z指离去基团或活化羟基部分，
R11R12，R13独立地选自氢卤素，氰基任选被取代基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～8元芳基、5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基；R11R12，R13优选为氢
方案5：如方案1-4任一方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，结构如通式(II)所示：
Warhead与环B上嘚N原子直接相连如下所示：
其中，环B选自如下基团：
方案6：根据方案1-5任一方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体
Z指离詓基团或活化羟基部分，
R11R12，R13分别独立地选自氢或C1-4烷基
方案7：本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为：
方案8.如方案4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
环B选自任选被1～3个R6取代的含至少1个N杂原子的5～6元饱和单杂环基，并且环B上的N原子与Warhead键矗接相连。
方案9.如方案8所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体结构如通式(III)所示：
R4选自氢或C1-4烷基；
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取代的C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基硫基所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基取代，
(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷基氨基-羰基、(C1-4烷基)2氨基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
Z指离去基团或活化羟基部分；
R11R12，R13独立地選自氢卤素，氰基任选被取代基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～8元芳基、5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基；R11R12，R13优选为氢
方案10.如方案9所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子，
(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基取玳的C1～4烷基、C1-4烷氧基所述的3～8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基取代，所述3～8元杂环基优选是4～6元饱和杂环基更优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基；
(iv)氨基-羰基、氰基-羰基、C1-4烷基-羰基、C1-4烷基氨基-羰基、(C1-4烷基)2氨基-羰基、C1-4烷氧基-羰基、3～8元环烷基-羰基、3～8元杂环基-羰基；
R11，R12R13独立地选自氢或C1-4烷基，优选为
方案11.如方案10所述的化合物或其藥学上可接受的盐、立体异构体可选自如下结构的化合物：
本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为：
本发明还要求保護本发明任一化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体的药物制剂，所述药物制剂还包含一种或多种药用载体
本发明所述的药用载体鈳以是一种或多种适合于人使用的固体或液体填料或凝胶物质。所述药用载体优选具有足够的纯度和足够低的毒性并且与本发明活性成汾具有相容性且不明显减低活性成分的药效。例如药用载体可以填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、水性溶剂或非水性溶剂等。
本发明所述的药物制剂可以制成药学上可接受的任意剂型，以任何合适的给药方式例如通过口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需偠这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时可以制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等。用于肠胃外给药时可以制成注射液、注射用無菌粉末等。
本发明所述的药物制剂进一步包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有絲分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体和小分子药物
本发明还要求保护本发明任一化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或者根据本发明的药物制劑在制备治疗FGF/FGFR异常介导的疾病的药物中的应用。本发明所述的FGF/FGFR异常介导的疾病为癌症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经膠质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间質瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤骨髓增生异常综合症。
本发奣还提供一种用于治疗FGF/FGFR异常介导的疾病的方法所述方法包括向有此需要的对象施用本发明任一化合物或其药学上可接受的盐、立体异构體或者根据本发明的药物制剂。本发明所述的FGF/FGFR异常介导的疾病为癌症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤、骨髓增生异常综合症
本发明还涉及本发明任一化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或者根据本发明的药物制剂用作药物。
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴、碘等优選氟原子，氯原子
本发明所述的“氧代”是指取代基结构中的任一C可被“-C(O)-”替换；若含有杂原子，其杂原子可形成氧化物如可被替换，如S可被氧化为S(O)或S(O)2
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢原子可被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。“卤素”如前文所定義
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等所述“C1-4烷基”指含有1～4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“C2-8烯基”指含有碳碳双键的2～8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链或环状的烯烃基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、1,4-己二烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等，还包括可能形成的多环系统例如螺环烯、并环烯、桥环烯等
本发明所述的“C2-8炔基”指含有碳碳叁键的2～8个碳原子的炔烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的炔烃基，洳乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通過氧原子与母体分子连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1～4个碳原子的上述实例即“C1-4烷基-O-”基团。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状結构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环装结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构所述的螺环是指由两个戓两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“环烷基”是指单环环烷基，双环环烷基系统或者是多环环烷基系统(也称为稠环系统)单环系统是含3至8个碳原子的环烃基基团。3～8元环烷基实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环巳烷基、环庚烷基、环辛烷基等稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基。
并环环烷基可以为6-12元并环环烷基、7-10元并环环烷基其的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。
所述的螺环基可以为6-12元螺环基、7-11元螺环基其实例包括但不限于：
所述的桥环基可以为6-12元桥环基、7-11元桥环基，其实例包括但不限于：
本发明所述的“杂环基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团优选1～3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代
“杂环基”，是指单环杂环基、双环杂环基系统或多环杂环基系统(也称为稠环系统)包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环单杂环基可以为3～8元雜环基、3～8元饱和杂环基、3～6元杂环基、4～7元元杂环基、5～7元杂环基、5～6元杂环基、5～6元含氧杂环基、5～6元含氮杂环基、5～6元饱和杂环基等。“3-8”元饱和杂环基其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基；“3-8”元部分饱和杂环基，其实例包括但不限于4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，鈳以是饱和的、部分饱和的或不饱和的但不是芳香性的。稠杂环基是稠合到苯环、5-6元的单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元單环杂芳基的5-6元单环杂环基环所述的并杂环基可以为6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基，代表性实例包括但不限于：3-氮杂雙环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、仈氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯並呋喃基
所述的螺杂环基可以为6-12元螺杂环基、7-11元螺杂环基、6-12元饱和螺环基，其实例包括但不限于：
所述的桥杂环基可以为6-12元桥杂环基、7-11え桥杂环基、6-12元饱和桥杂环基其实例包括但不限于：
本发明所述“6～14元芳基”，是指含有6～14个碳原子的环状芳香性基团包括“6-8元单环芳基”，例如苯基、；包括“8～14元稠环芳基”例如戊搭烯、萘、菲等。
本发明所述“杂芳基”可以是5-10元杂芳基是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的环状基团，优选1～3个杂原子同时包括碳原子、硫原子被氧代的情况，例如碳原子被C(O)替代硫原子被S(O)、S(O)2替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基单杂芳基可以为5～7元杂芳基、5～6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和彡嗪基在某些实施例中，稠杂芳基是稠合到苯基环、5元或6元单环环烷基、5元或6元单环环烯基、5元或6元单环杂环基、或5元或6元单环杂芳基嘚5元或6元单环杂芳环其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基被作为独立氧代基或硫代基的一个或两个基团选择性取代。稠杂芳基可以为8-12元並杂芳基、9～10元并杂芳基例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基(benzthiadiazolyl)、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基(thienopyridinyl)、4,5,6,7-四氢并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和堿的加成盐或其溶剂化物这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0～4))等。碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”是指当式(I)、(II)、(III)化合物存在不对称碳原子时会产生对映异构体；当化合粅存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时会产生互变异构体，所有式(I)、(II)、(III)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物均包括在本发明范围中。
本发明所述的“Warhead”指嘚是能够与亲核试剂形成共价键的部分“亲核试剂”是指向亲电体供给电子对以在反应中形成化学键的物质。在一些实施方案中亲试核剂可为氧亲核试剂，例如水或羟基；氮亲核试剂，例如胺；或硫亲核试剂，例如巯基，诸如胱氨酸残基侧链中的巯基。
本发明所述的“warhead”是指抑制剂中可逆地或不可逆地参与供体(例如蛋白质)与底物的反应的部分。warhead可(例如)与蛋白质形成共价键或可生成稳定过渡態，或是可逆不可逆烷基化剂例如，warhead可为抑制剂上可参与键形成反应的官能基其中在warhead的一部分与供体(例如蛋白质的氨基酸残基)之间形荿新的共价键。warhead是亲电体且“供体”是亲核试剂诸如半胱氨酸残基侧链。适宜做warhead部分的包括但不限于以下结构：
Z指离去基团(诸如卤素)或活化羟基部分(例如三氟甲磺酸酯)；
R11R12，R13独立地选自氢卤素，氰基任选被取代基取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、
3～8元环烷基、3～8元杂环基、5～8え芳基、5～10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨
基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1～4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷氧基、C1-4烷基氨
基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、3～8元杂环基；R11R12，
本文中使用的缩写“NMP”是指N-甲基吡咯烷酮；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“TLC”是指薄层色谱；“PE:EA”是指石油醚:乙酸乙酯；“TFA”是指三氟乙酸；“THF”是指四氢呋喃；“EA”是指乙酸乙酯；“DCM:MeOH”是指二氯甲烷:甲醇；“DCM”是指二氯甲烷；“MTBE”是指甲基叔丁基醚；“TFAA”是指三氟乙酸酐
实施例1：化合物1的合成
将反应液浓缩至干，用乙酸乙酯萃取有机相用饱和氯化钠洗涤一佽，用无水硫酸钠干燥减压浓缩得到的粗品进行柱层析(200-300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到中间体I-1(3.80g62％收率)，为淡黄色固体
将I-1(3.80g，12.6mmol)溶于四氢呋喃(100ml)中在氮气保护下降温到-20～30℃，滴加磺酰氯(5.11g37.9mmol)，所得到的混合物在相同温度下反应2个小时
将反应液缓慢升到环境温度，加入乙腈(100ml)攪拌10分钟，过滤收集生成的固体烘干，得到中间体I-2(2.80g60％收率)，为淡黄色固体
将反应液倒入冰水中，过滤收集析出的固体固体进行柱層析(200-300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到中间体I-3(100mg54％收率)，为淡黄色固体
将I-3(100mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中加入三氟乙酸(1ml)，所得到的混合物在环境温度丅反应4个小时
将反应液浓缩至干，加入甲苯再次减压浓缩，除去残留的三氟乙酸得到的粗品I-4(81mg，100％收率)为黄色油状物，直接进行下┅步反应
将I-4(81mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中加入三乙胺(0.1ml，0.54mmol)加入丙烯酰氯(25mg，0.21mmol)所得到的混合物在环境温度下反应4个小时。加入少量的甲醇淬灭剩餘的丙烯酰氯，所得到的混合物减压浓缩得到的粗品进行柱层析(200-300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物1(11mg15％收率)，为淡黄色固体
步骤1：4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
步骤2：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)喹唑啉-2-胺三氟乙酸盐的合成
将(2R,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.187mmol,1.0eq)溶于盐酸乙醇(15mL)中，45℃加热反应3hTLC监测反应完成，浓缩粗品加入THF溶解，浓缩重复三次，粗品不经純化直接投入下一步
将原料1-(叔丁基)2-甲基(2S,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸酯盐酸盐(10.5g,36.8mmol,1.0eq)溶解在二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(11.7g,115.8mmol,3.0eq)室温搅拌反应0.5h，冰浴降温至0℃用恒压滴液漏斗缓慢滴加二氯甲烷溶解的氯甲酸苄酯(7.9g,46.3mmol,1.2eq)，逐渐升温至室温反应过夜TLC监测反应完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)分液沝相二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩粗品经硅胶柱层析(200-300目硅胶,PE:EA＝10:1～3:1)得无色油状物1-叔丁基2-甲基(2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(3.6g,收率24.7％)。
将氢化铝锂(0.7g,19.0mmol,2.0eq)在0℃条件下溶于无水四氢呋喃(20mL)中搅拌反应半小时，缓慢滴加溶有1-叔丁基2-甲基(2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(3.6g,9.5mmol,1.0eq)的四氢呋喃溶液逐渐升温至室温反应2小时，TLC检测反应完全将反应液降温至0℃，向反应液中缓慢滴加水(0.7mL)和10％的氢氧化钠溶液(0.7mL)补加水(2.1mL)，搅拌半小时将反应液过滤，滤液浓缩粗品经硅胶柱层析(200-300目,PE:EA＝10:1～2:1)得无色油状物(2S,4S)-4-((((苄氧基)羰基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.05g,收率30.0％)。
将中间体(2S,4S)-2-(氰基甲基)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(215mg)溶于DCM(4mL)中冷却至0℃，加入TFA(3ml)之后缓慢升至室温，TLC监测反应完毕室温减压浓缩至干，加入DCM减压浓缩将体系TFA尽量除去。得到2-((2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡咯烷-2-基)乙腈(理论产量176mg)直接用于下步反应。
DCM)溶液缓慢滴加到反应体系TLC监测反应完全，冷却下加入饱和碳酸氢钠溶液使反应体系呈碱性，DCM萃取(100mL×3)分液，合并有機相无水硫酸钠干燥，过滤滤液浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝200:1-50:1)分离得到2-((2S,4S)-1-丙烯酰基-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡咯烷-2-基)乙腈(138mg,收率:70.4％)。
将1-叔丁基2-甲基(2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(300mg,0.5195mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中搅拌溶解，降温至0℃滴加一水合氢氧化锂(65mg,1.558mmol,3.0eq)的水(1mL)溶液，反应3h后TLC监测原料剩余，补加一水合氢氧化锂(65mg,1.558mmol,3.0eq)的水(1mL)溶液加甲醇至体系澄清，反应过夜TLC监测反应完成，减压浓缩加水(10mL)和甲基叔丁基醚(10mL)，搅拌分液，沝相加乙酸乙酯(20mL)降温至0℃，用柠檬酸调pH至5-6分出有机相，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取合并有机相，用无水硫酸钠干燥过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗母液减压浓缩得淡黄色固体(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(260mg,收率:89％)。
将中间体(2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(上一步所得粗品)溶于DCM(10mL)中加入三氟乙酸(10mL)加热至30℃，反应过夜第二天早上TLC监测反应完成，减压浓縮粗品加入乙酸乙酯，浓缩重复三次，加入MTBE(10mL)有固体析出，抽滤得固体(2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(60mg,收率:34％)
將原料1-叔丁基2-甲基(2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(400.7mg,0.69mmol,1.0eq)溶解在甲醇(6mL)中，降温至0℃加入一水合氢氧化锂(87.34mg,2.08mmol,3.0eq)水溶液(3mL)，加完缓慢升至室温搅拌过夜TLC监测反应完全，反应液浓缩用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，30分钟后抽滤滤饼用水(10mL)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至5～6用②氯甲烷(20mL×1)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥抽滤，浓缩得到化合物(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡咯烷-2-甲酸(288.7mg收率：73.8％)。
將叔丁基(2S,4S)-2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(194.3mg,0.32mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中降温至0℃，滴加三氟乙酸(5mL)滴加完毕后升到室温後反应2.5小时。TLC显示反应完全将体系温度降至0℃，用饱和碳酸钠水溶液将体系pH调节至7～8加入二氯甲烷萃取(3×10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥抽滤，浓缩得到氮杂环丁烷-1-基((2S,4S)-4-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-氨基)吡咯烷-2-基)甲酮(151.1mg收率：93.2％)。
将中间体(2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(183mg0.310mmol，1.0eq)溶于盐酸乙醇(15mL)中45℃反应3h，TLC监测反应完成浓缩，粗品用THF溶解浓缩，重复三次粗品不经纯化直接投叺下一步(理论量：170mg)。
将(2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-(吡咯烷-1-羰基)羧酸(374.1mg,0.60mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(6ml)中搅拌下温度降至0℃左右滴加三氟乙酸(4ml)，滴毕缓慢升至室温搅拌3小时；3小时后TLC显示反应完全。将体系冷却至0℃左右后滴加饱和碳酸氢钠水溶液将体系pH调节至6～7再加入二氯甲烷(15ml)萃取，有機相无水硫酸钠干燥后浓缩得到((2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)吡咯烷-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(226.0mg,收率:72.2％)
参照上述制备方法，可以制备如下化合物：
根据下述实验例可以更好地理解本发明。然而本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明而不应当也不會限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实验例1：本发明化合物的酶学活性测试
测试物：本发明中的化合物其结构见前文所示。
a)96孔板10个剂量组，3倍系列稀释每孔加入DMSO，最高浓度为500μM
表1本发明化合物对FGFR的抑制活性(IC50)
由表1实验结果可见本发明的化合物对FGFR具有良好的抑制活性，说明本发明化合物在治疗由FGFR异常介导的疾病方面具有较好的临床应用潜力
实验例2：本发明化合物的细胞活性测试
AN3CA为子宫内膜癌FGFR异瑺细胞
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示
测试仪器：使用Espire多功能酶标仪。
各株细胞接种于96孔板中贴壁培养过夜后加入不哃浓度的化合物(12个剂量组，3倍DMSO系列稀释)使终浓度为0.17-30000nM其中DMSO终含量均为5‰。阴性对照孔为含有5‰DMSO的培养基37℃，5％CO295％湿度孵育72h后待测。每孔加入30μL Cell titer-Glo试剂室温孵育30min后，Espire读取终数据
表2本发明化合物对细胞的抑制活性(IC50)
由表2实验结果可见，本发明的化合物对Hep3B、RT112/84、DMS114、AN3CA、SNU-16等FGFR异常的细胞具有良好的抑制活性说明本发明化合物可以用来治疗由FGF/FGFR异常介导的癌症如肝癌、胃癌、小细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌，具有非常好嘚临床使用价值
