→ 胶原纤维增生是什么？
胶原纤维增生是什么？
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左前臂有个小硬块，因无意间压痛而发现，大概一周后压痛消失，但硬块还是存在。超声诊断描述:左侧前臂皮下软组织内见&11*2mm低回声区，边界清，未见明显血流信号。超声提示:左侧前臂皮下软组织内实质性结节。医生建议动个小手术切除，并拿去做病理，病理结果如下:“送检组织示胶原纤维组织增生伴慢行炎症细胞浸润。请结合临床。”医生只是简单的说没事。
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一、什么是腹部肿瘤
　　腹部肿瘤主要包括腹壁肿瘤、胃癌、大肠癌、小肠肿瘤、肝癌、胆系肿瘤、胰腺肿瘤、脾肿瘤、腹膜及腹膜后肿瘤、胃肠胰神经内分泌系统肿瘤等。　　腹壁良性肿瘤有硬纤维瘤、纤维瘤、神经纤维瘤、血管瘤、乳头状瘤、皮样囊肿等。恶性肿瘤有纤维肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌和转移性癌等。择其主要者叙述于后。　　临床上表现为腹壁内无痛性卵圆形肿块，质地坚硬，生长缓慢。在大多数病人，肿瘤直径达数厘米时即被发现。当腹肌收缩时，仍能清楚地扪及肿瘤轮廓，可以与腹腔内肿瘤相鉴别。少数延误就诊者，肿瘤向四周呈片状浸润性生长，大片腹壁僵硬，直径可达10几厘米。　　肿瘤多来源于腹直肌、腹外斜肌、腹内斜肌、或腹横肌的肌鞘或腱膜，向肌肉内呈浸润性生长。肿瘤无包膜，边缘不规则，呈蟹足状;质地坚韧如橡皮;切面灰白色，呈交错编织状。显微镜下，肿瘤由丰富的胶原纤维和较少的纤维细胞组成，呈平行排列;细胞无异型性和核分裂相;在肿瘤的边缘，常可见到被肿瘤包绕的横纹肌组织小岛。肿瘤组织形态属良性，但极易复发。本病以青壮年多见。肿瘤通常发生于真皮，呈隆凸状。镜下见肿瘤由梭形细胞组成，细胞长短、胖瘦不一，多呈席纹状或漩涡状排列，有些细胞可有较显著的异型性，核分裂相少见，属一种低度恶性的肿瘤。　　治疗上应手术切除。范围包括肿瘤及其附近的正常肌肉、肌膜和腱膜，如累及腹膜亦应部分切除。切除不彻底易致复发。如肿瘤切除后腹壁缺损较大，可用邻近的腹直肌前鞘、大腿阔筋膜翻转后修补，或用真丝纺绸、涤纶补片修补，以防形成切口疝。肿瘤范围很广不能切除时，可试用放射治疗。
二、腹部肿瘤症状
　　一、常见症状　　肿瘤的临床表现决定于肿瘤性质、组织、所在部位以及发展程度。一般早期多无明显症状，但来自有特定功能的器官或组织可有明显的症状，如具有神经内分泌功能的各种恶性肿瘤可伴有相关的各种症状。　　(一)局部表现　　1.肿块，位于体表或浅在的肿瘤，肿块常是第一症状。　　2.疼痛，肿块的膨胀性生长、破溃或感染等使末梢神经或神经干受刺激或压迫，可出现局部刺痛、跳痛、灼热痛、隐痛或放射痛，常难以忍受，尤以夜间更明显(静息性痛)。空腔脏器肿瘤可致痉挛，产生绞痛，例如肿瘤致肠梗阻的肠绞痛。　　3.溃疡，体表或胃肠道的肿瘤，若生长过快，血供不足而继发坏死，或因继发感染可致溃烂发生溃疡。　　4.出血，体表及与体表相交通的肿瘤发生破溃、血管破裂可致出血，如消化道出血、尿血、咳血痰。　　5.梗阻，肿瘤可导致空腔器官阻塞，随部位不同而出现不同症状。　　6.浸润及转移，转移后在转移部位发生相应的症状，如区域淋巴结肿大，相应部位静脉回流受阻，致肢体水肿或静脉曲张。骨转移可有疼痛或触及硬结，甚至发生病理性骨折。肺癌、肝癌、胃癌可致癌性或血性胸腔积液、腹水等。　　(二)全身症状　　良性及早期恶性肿瘤，多无明显的全身症状，或仅有非特异性的全身症状，如贫血、低热、消瘦、乏力等。如肿瘤影响营养摄入(如消化道梗阻)或并发感染出血等，则可出现明显的全身症状。恶病质常是恶性肿瘤晚期全身衰竭的表现。不同部位肿瘤，恶病质出现迟早不一，消化道者可较早。　　某些器官的肿瘤可呈现相应的功能亢进或低下，继发全身性改变。一部分肿瘤患者是以全身症状为主诉就医的，因此对原因一时不明的全身症状患者，必须重视和深入检查。　　(三)系统症状　　1. 呼吸系统表现，多表现为失声、咳嗽、咯血、喘症、胸痛、肺性肥大性骨病等。　　2. 消化系统发现，多表现为呕吐、腹泻、便秘、食欲不振、口渴、呕血、血便、腹痛等。　　3. 泌尿生殖系统表现，多表现为小便不畅、血尿、阴道出血、泌乳、男性乳房发育、水肿等。　　4. 皮肤及四肢表现，多表现为多汗、黄疸、黑棘皮病、杵状指、趾等。　　5. 积液，表现为胸腔积液、腹腔积液、心包积液等。　　6. 肿块，表现为淋巴结肿大、乳腺肿物、腹部肿物、四肢肿物等。　　7. 其他，表现为癌痛、头痛、发热、上腔静脉综合征、贫血等。
三、腹部肿瘤的治疗方法
　　1.腹部肿瘤晚期按常理来说就是积极的配合医生的治疗，因为不管吃什么药对病情的治疗能只能起到暂时性的缓解而得不到长期的治疗，但是患者的局部一些痛苦还是能帮助一些的，但是吃药还是要根据患者的实际病情出发，才能良好的用药，更快的恢复身体。　　2.腹部肿瘤晚期建议患者应该多吃一些利尿的药物，在医生的指导下吃一些利尿的药物，通过排除尿液来疏通腹部的腹水等一些物体，这样会缓解一些腹部的挤压，让患者不会觉得那么痛苦。　　3.在除了药物治疗以外，建议患者必须听从医生的安排，可以适当的让医生为你做手术，通过抽取腹部的积水来防止肿瘤的日益增大，这些都是腹部肿瘤晚期能做的减缓病情的办法，希望对您有帮助。　　腹部肿瘤治疗的注意事项：　　小编温馨提示：以上是小编的个人见解，具体方法最好去医院咨询医师以后，再做行动，愿您的身体早日康复。
四、腹部肿瘤的食疗方法
　　1、食疗中药　　1)香茹鲜香菇90克，用植物油适量、食盐少许炒过，加水煮成汤食。可用于胃癌、子宫颈癌。　　2)平菇平菇适量，煎汤、煮食，或研末服。　　3)菱实鲜菱实20-30个，加水适量，小火煎成浓汤，分2-3次服。对胃癌、子宫颈癌有一定疗效。　　4)乌龙茶常喝乌龙茶有一定防癌作用。　　5)蜂乳坚持服食，能增强人体免疫力，具有防癌效果。　　6)豆芽豆芽中的叶绿素，可以防止直肠癌和其他一些癌症。　　7)其他牛奶或羊奶，不仅有丰富的维生素，而且含有某些防癌物质;新鲜蔬菜如萝卜、圆白菜、南瓜、豌豆、莴苣等，对于抵消食物中的亚硝胺都有一定作用;胡萝卜、菠菜、番茄、紫菜等，都含有丰富的维生素A，皆有一定的防癌作用。　　2、药膳复方　　1)煮草菇猴头鲜草菇60克、鲜猴头菇60克，切片;将食油煎热，加盐少许，放入二者，炒后加水煮熟食。本方主要用于消化道肿瘤。　　2)猴头白花蛇舌草汤猴头菇60克、白花蛇舌草60克、藤梨根60克，加水煎汤服。用于胃癌、食道癌、贲门癌和肝癌等症。　　3)薏苡菱角半枝莲汤薏苡仁30克、菱角30克、半枝莲30克，加水煎汤，1日分2次服，长期服用。可用于胃癌、宫颈癌等。　　4)苡仁粥生苡仁20克、糯米或粳米30克、白糖半匙。将苡仁和米一起倒入小钢精锅内，加冷水约1000毫升，中火煮约半小时，离火。每日1次，作早餐或点心吃。常食此粥对于预防胃溃疡癌变甚为理想;对于已发肠胃癌，经手术切除者，食之也能减少复发的机会。　　5)箬竹叶茶干箬竹叶15克，开水冲泡大半杯，加盖，五分钟后可饮。箬竹叶含有多糖体物质，因此有广泛的防癌解毒作用。　　6)紫草绿豆汤紫草15克、绿豆30克、白糖1匙。先煎紫草，用紫草头汁煎绿豆，小火烧开后约3分钟，至绿豆尚未开花时离火，滤出汤液，留下绿豆，并略留余汁。再将紫草二汁倒入绿豆锅内，将绿豆烧烂，若水不足可再加水。约剩汁500毫升时离火。食法：紫草绿豆汁，加白糖少许，分两次饮服;烧烂的绿豆汤，加白糖1匙，当点心吃。本方对预防妇女绒毛膜上皮癌有一定作用。　　7)乌龟解郁汤乌龟1只、柴胡9克、桃仁9克、白术15克、白花蛇舌草30克，将乌龟治净，其他药物煎汤去渣，入乌龟炖熟后，吃龟喝汤。2-3天1剂，常服。本方可用为鼻咽癌的辅助食疗方。　　8)鱼鳔田七方黄花鱼鳔适量、叁七末3克、黄酒适量，黄花鱼鳔用香油炸脆，压碎为末，每次5克，与田七末一同用黄酒冲服。每天1剂，连服15-20剂为1疗程。本方可用于食道癌患者之血瘀内结型。　　9)蘑菇野葡萄根方蘑菇30克、野葡萄根60克、蜂蜜适量，前两味煎汤，蜂蜜调味服。每天1剂，常服。本方可作为肺癌患者的辅助食疗方。　　10)海马山甲方海马10克、蜈蚣6克、炮山甲10克、黄酒适量，将前叁味共研细末，混合。每次3克、每天3次，黄酒冲服，连服15-20天为1疗程。本方可用于乳腺癌患者。　　11)五味代茶饮草河车30克、白花蛇舌草30克、鳖甲30克、桃仁9克、红花6克、蔗糖适量，前五味煎汤去渣，加蔗糠调味代茶饮，每天1剂。本方可作为肝癌患者的常服方。
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牙龈瘤是牙龈上特别是龈乳头处局限生长的炎性反应性瘤样增生物。它来源于牙周膜及牙龈的结缔组织，因其无肿瘤的生物学特征和结构，故为非真性肿瘤，但切除后易复发。
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牙龈瘤发病原因
牙龈瘤一般由残根、、不良修复体等局部因素引起，与机械刺激或慢性炎症刺激有关。此外还与内分泌因素有关，如妇女怀孕期间容易发生牙龈瘤，分娩后则牙龈瘤缩小或停止生长。
牙龈瘤病理生理
牙龈瘤根据其病理变化一般分为三型：
（1）肉芽肿型：似炎性肉芽组织，有许多新生毛细血管及成纤维细胞，伴有许多炎性细胞浸润，主要是淋巴细胞和浆细胞，纤维成分少，牙龈黏膜上皮往往呈现假上皮瘤样增生。肉芽肿型龈瘤的牙龈表面呈红色或暗红色，质地较软、易出血；
（2）纤维型：肉芽组织纤维化，细胞及血管成份减少，而纤维组织增多。粗大的胶原纤维束间有少量慢性炎症细胞浸润，纤维束内可有钙化或骨化，有不规则的骨小梁但无牙源性上皮结构，称为外周性。这种纤维瘤被认为是牙周膜来源的一种反应性瘤样增生，并非真性肿瘤。纤维型龈瘤的牙龈表面光滑，颜色与正常牙龈颜色无大差别，不易出血；
（3）血管型：血管特别多，似，血管间纤维组织可有及黏液性变，并有炎性细胞浸润。牙龈极易出血。
牙龈瘤临床表现
牙龈瘤以女性患者多见，中青年发病较多。多发生于唇颊侧龈乳头，以双尖牙区最常见，舌、腭处少见，一般为单个牙发生。肿块较局限，大小不一，通常呈圆形、椭圆形，有时为状，有的有蒂如息肉状，有的无蒂基底宽广。血管型和肉芽肿型者质地柔软、色红；纤维型者质地较韧且硬，颜色粉红。肿块一般生长缓慢，但在女性期可迅速增大。肿块长大可以遮盖部分牙面及牙槽突，表面可见牙压痕，易被咬伤而发生溃疡、出血或伴发感染。一般无痛，肿物表面发生溃疡时可感觉疼痛。长期存在的较大肿块可以压迫并破坏牙槽骨壁X线示局部牙周膜增宽，致使牙松动、移位。
牙龈瘤鉴别诊断
（1）牙龈瘤应该特别注意与牙龈鳞癌相鉴别。这两种病损临床上有时不易区别，尤其当呈结节状生长，或牙龈瘤表面有溃疡时，常易混淆。鳞癌大多表现为菜花状、结节状或溃疡状。溃疡表面凹凸不平，边缘外翻似肉芽，可有恶臭。牙松动或者脱落，或已拔除。X线片表现可见牙槽骨破坏。局部淋巴结肿大。文献报告，牙龈鳞癌的发病年龄明显高于牙龈瘤，男性多于女性，而龈瘤则女性高于男性。牙龈鳞癌好发于后牙区，龈瘤好发于前牙及双尖牙区。前者病期短，一般几个月，肿瘤生长迅速，后者病期长，一般数年。
（2）瘤易在妇女怀孕期（第4～9月）发生，分娩结束后可以退缩。
牙龈瘤疾病治疗
去除菌斑、和不良修复体等刺激因素，手术切除牙龈瘤，切除应达骨面，包括骨膜，凿去瘤体相应处的少量牙槽骨，并刮除该处的牙周膜，以免复发。术后预后一般较好。
孟焕新，牙周病学，第3版，北京：人民卫生出版社，P148～149
曹采芳，临床牙周病学，第1版，北京：北京大学医学出版社，P157～158
Lindhe J, Karring T, Lang NP. Clinical Periodontology and Implant Dentistry. 3rd ed. Special-TrykerietViborg-a-s Denmark, 2000, P314
Newman MG, Takei HH, Klokkevod PR. and Carranza, FA. Carranza’s Clinical Periodontology. 10th ed. St Louis Mo:Saunders Elsvier,2006, P384
清除历史记录关闭华北理工大学 唐山工人医院 河北唐山 063000；冀中能源峰峰集团总医院 河北峰峰 056200；河北省唐山市工人医院妇产二科 河北唐山 063000
&&&&&&& Study of collagen in the pathogenesis of tumor progressionZHANG Li-Jie，HOU Wei-Qin，ZHOU Xiu-Min，et al.North China University of Science and Technology；General Hospital of JizhongEnergy Fengfeng Group；Department of Gynecology and Obstetrics，Tangshan Worker＇s Hospital，Tangshan 063000，Hebei，China.
&&&&&&& 【Abstract】Past research focused on tumor gene mutation of the tumor cells themselves，abnormal proliferation，change and otheraspects of the signal path，with further research，the tumor microenvironment is to protect and support the development of tumorigenesis，metastasis necessary structure and function of recurrence unit get more and more support.Tumor extracellular matrix (Extra-cellular matrix，ECM) collagen fibers are important components of the tumor microenvironment.Collagen traditionally be regarded as merely a physical barrierto prevent tumor invasion and metastasis，is more evidence that collagen degradation through its remodeling alter tumor cell adhesion，promote tumor angiogenesis and basement membrane damage and other positive active participation in tumor progression.This paper do areview on the study of collagen in recent years in tumor pathogenesis.
&&&&&&& 【Key words】Collagen；Extracellular matrix remodeling；Tumor progress
&&&&&&& 【摘 要】过去对肿瘤的研究重点放在肿瘤细胞本身的基因突变、异常增殖、信号通路的改变等方面，随着研究的深入，肿瘤的微环境是保护和支持肿瘤发生发展、转移复发的必要结构与功能单元得到越来越多的支持。肿瘤细胞外基质（Extra-cellularmatrix，ECM）的胶原纤维是肿瘤微环境的重要组成成分。胶原传统上仅被认为是一种物理屏障阻止肿瘤的浸润、转移，现更多的证据表明胶原通过其降解、重塑改变肿瘤细胞的粘附性，促进肿瘤新生血管生成和基底膜破坏等机制积极主动的参与肿瘤的进展。本文就胶原蛋白近十年在肿瘤发病机制中的研究做一综述。
&&&&&&& 【关键词】胶原；细胞外基质重塑；肿瘤进展
&&&&&&& 【中图分类号】S891+.1【文献标识码】A【文章编号】（2015）-09-004-03
&&&&&&& 恶性肿瘤是全世界最严重的健康威胁之一，据估计每年有1270 万新发患者、760 万死亡患者［1］。侵袭和转移是肿瘤最基本的生物学行为，并最终导致死亡。过去一个多世纪，恶性肿瘤的研究重点在肿瘤细胞异常增殖的机制研究，因此许多与癌细胞生长代谢的相关基因和通路已被阐明。一种新兴的理论---肿瘤的发展过程是肿瘤细胞与其微环境相互作用的动态过程(种子一土壤学说)得到更多的支持［2-4］。已有文献报道，肿瘤微环境通过参与肿瘤细胞及ECM 的重新分化在肿瘤的进展过程中发挥重要作用［5］。这一研究为探索肿瘤进展的复杂机制开扩了新的视野。胶原是ECM 的主要成分，作为细胞生长的依附与支架，能诱导上皮细胞的增殖分化和移行，对维持细胞间粘附，组织完整性及修复、支撑器官及保护肌体发挥重要作用。差减杂交及基因芯片筛查结果显示多种胶原在肿瘤组织中的表达异常(增高或降低)。
&&&&&&& 胶原蛋白的结构和一般特征
&&&&&&& 胶原蛋白广泛存在于动物骨、脚、软骨和皮肤及其他结缔组织中，约占哺乳动物总蛋白的1/3，是人体重要的细胞外基质成份。目前已经发现的胶原至少有28种，由不同的结构基因编码，具有不同的化学结构及免疫学特性。典型的胶原分子是长且坚韧的三螺旋结构，由2条&1链和1条2&2多肽链组成，3条&肽链交互缠绕形成了绳索状的超螺旋结构，每种胶原蛋白至少含有一段三螺旋结构区域。在胶原蛋白中，脯氨酸(Pro)与赖氨酸(Lys)含量尤为丰富，而这正是&肽链能形成三螺旋的关键组分。胶原蛋白形成前经历广泛的翻译后修饰，在内质网折叠交联形成三重螺旋结构。羟基化酶、糖基化酶、顺反异构酶、二硫化物异构酶参与胶原蛋白的正确折叠。胶原蛋白普遍分布于细胞外基质(ECM)中，成熟的胶原分子之间能够自发地组装成一种超分子的高级结构&胶原纤维。除了三螺旋结构以外，胶原蛋白还含有非三螺旋结构的结构域，这些非三螺旋的结构域可成为细胞外基质构建的模块。根据细胞外基质的结构属性，胶原蛋白可分为经典纤维性胶原、网状胶原、三螺旋区不连续的纤维相关性胶原和三螺旋区不连续的膜相关性胶原等［6］。胶原蛋白在生物体内不仅仅发挥生物力学的功能，还在截留、贮存、运送生长因子与细胞因子及生物体细胞信号转导过程中发挥重要作用。研究表明胶原与动脉粥样硬化、器官纤维化、椎间盘突出症、胃癌浸润转移、皮肤恶性素瘤等疾病密切相关。在不同疾病中各种胶原蛋白的含量、分布、表达、生理代谢及其动态变化各有其独特性。Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅹ型等胶原在胃癌［7-8］组织中表达较正常胃组织明显上调，而Ⅰ、Ⅳ型胶原在喉癌、膀胱癌组织中则表达下调，这些结果均提示胶原蛋白参与了肿瘤的发生发展过程。
&&&&&&& 1．胶原蛋白的重塑
&&&&&&& 1.1 肿瘤侵袭过程中细胞外基质的重建
&&&&&&& 细胞外基质作为连接细胞和组织的生物支撑骨架，还可以引起生物化学和物理信号，影响细胞的粘附、迁移、组织形态发生和修复，血管生成。胶原蛋白作为细胞外基质的主要组成部分，不管沉积增加、减少都与肿瘤的恶性度增加相关。传统研究胶原蛋白仅作为阻止癌细胞移动的屏障，沉积增多可抑制肿瘤侵袭、转移。但随着肿瘤ECM 胶原纤维重构理论的建立，研究者开始重新审视胶原纤维在肿瘤中的作用。在肿瘤的进展过程中，肿瘤ECM 内胶原纤维的成分和形态发生了很大的变化，主要表现为胶原降解、沉积，交联模式的改变、硬度增加。癌灶周边胶原纤维由卷曲性形态变为线性形态，影响肿瘤细胞生物学行为如基因表达、细胞分化、增殖、迁移及对药物治疗的反应。胶原纤维还可以调节肿瘤细胞内信号传导，改变细胞-ECM 黏附作用或影响基质结构所造成的ECM 成分的改变，对于肿瘤进展机制相关研究有着深远的影响。已有研究证明了乳腺密度与乳腺癌发生风险之间的联系［9-10］。正常乳腺周围的胶原纤维是卷曲、光滑的。然而，随着肿瘤的进展，胶原逐渐变粗、变硬，呈直线化，肿瘤细胞可在此重构的胶原纤维上快速移动，有研究者将此线性胶原纤维称为肿瘤侵袭&高速公路&［11-12］。在肝癌的研究中同样发现了此现象。
&&&&&&& 1.2 蛋白酶依赖-ECM重塑主要通过赖氨酸羟化酶（LOX）的催化。LOX是一种铜依赖性单胺氧化酶，胶原纤维可在LOX的作用下形成共价交联，交织成稳定的网状结构，抵抗非特异性蛋白水解酶所引起的胶原溶解，使肿瘤细胞外基质僵化变硬，阻止肿瘤细胞向周围组织的侵袭和远处转移。LOX高表达的情况下，ECM高度交联，诱导整合素的聚集，促使FAK397位的酪氨酸自磷酸化，进一步激活下游的Rho-ROCK、rac、PI3K-Akt等信号通路，从而调节细胞的增殖、存活、迁移和侵袭等［13-14］。.LOX的高表达是乳腺癌早期肿瘤间质反应，分泌的LOX作用于胶原，刺激肿瘤细胞伸展伪足突起增加肌动蛋白聚合、粘连，提高肌球-肌动蛋白交联，促进肌丝收缩，从而作为肿瘤细胞迁移的&高速公路&［15］。在低分化肿瘤中，LOX还可以诱导上皮间质转化促进肿瘤细胞的血管转移。在肿瘤的进展过程中，转化生长因子&和低氧均能刺激LOX的表达。
&&&&&&& 1.3 增加胶原蛋白的降解
&&&&&&& 肿瘤的侵袭与播散首先涉及到起限制作用的基底膜的降解及穿透，破坏ECM降解的动态平衡，促使癌细胞突破ECM和基底膜构成的屏障侵袭周围组织和转移到远处组织，为此基质金属蛋白酶在肿瘤生长、侵袭和血管生成发挥重要作用。MMPs的表达和生物活性受到多种因素的调控，这些精确地调控机制，保证了机体内正常生理状态下的细胞迁移和ECM重构，IV型胶原不但构成BMs（Basement membranes）骨架，而且还能与细胞膜上的受体相互作用，参与细胞黏附、迁移、生长、增殖和分化等重要生理过程，能与癌细胞的整合素结合，激活癌细胞内信号转导通路，促进癌细胞的增殖、生长及迁移，抑制癌细胞的凋亡［16］
&&&&&&& 1.4 促进肿瘤上皮细胞间质的转化
&&&&&&& EMT是指上皮细胞失去细胞与细胞之间的连接，获得间质细胞特性的过程。肿瘤细胞发生EMT后可以获得侵袭和迁移的特性，促进肿瘤的发展。近来研究发现肿瘤上皮细胞及毗邻的正常上皮细胞可通过EMT诱导转化为CAFs（Tumor-associatedfibroblasts）。激活的CAFs可以通过分泌胶原蛋白、糖腱蛋白等细胞外基质成分促进迁移；通过上调丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶的表达促进肿瘤的发展；通过表达一系列生长因子和细胞因子(如胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF1)、VEGF和单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein1，MCP1)等，进一步激活肿瘤基质，促进肿瘤发展所需微环境的形成［17］。
&&&&&&& 2．胶原蛋白与免疫反应
&&&&&&& 近来的研究表明胶原蛋白在肿瘤的发生、发展中扮演非常复杂的角色。最近的研究发现经重塑的胶原蛋白的周边聚集大量的免疫细胞。降解的胶原蛋白可作为趋化因子促进巨噬细胞浸润并分化为肿瘤相关巨噬细胞（ Tumor associatedmacrophages，TAMs）。肿瘤的早期阶段，TAMs通过吞噬、杀伤肿瘤细胞以及递呈肿瘤相关抗原发挥免疫监视和抗肿瘤作用；晚期阶段，TAMs通过释放许多趋化因子和细胞因子促进肿瘤生长和血管生成，并且可以降解基质促进肿瘤侵袭和转移。胶原在TAMs不同细胞表型间（M1/M2）转换发挥关键作用。有文献报道［18］，以I型胶原蛋白为基质培养巨噬细胞减弱了巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的能力，表明I型胶原蛋白抑制肿瘤巨噬细胞向M1表型的分化。Amold等［19］的研究中发现异常胶原蛋白骨架上发现M2型巨噬细胞的存在。肿瘤间质中的胶原蛋白可以通过分泌白介素-6 （ IL-6）和集落刺激因子-1（CSE-1）抑制肿瘤巨噬细胞向M1型的分化，还可以通过分泌趋化因子募集免疫细胞浸润。胶原蛋白影响免疫细胞浸润，免疫细胞反过来影响胶原蛋白结构。在乳腺上皮细胞癌中巨噬细胞可以通过修饰和重塑癌巢周边胶原蛋白、分泌基质金属蛋白酶促进肿瘤的浸润和转移。
&&&&&&& 3．胶原蛋白与肿瘤血管生成
&&&&&&& 新血管的形成（angiogenesis）是肿瘤生长转移和传播过程中的基本活动。
血管生成可为肿瘤细胞提供氧气、营养物质、生长因子、荷尔蒙及蛋白水解酶等，对于肿瘤细胞播散是有影响的。基底膜胶原蛋白(尤其是IV型)的合成和沉积是肿瘤血管形成必不可少的，抑制胶原蛋白代谢已被证实有抗肿瘤血管生成作用［20］。体外研究表明IV型胶原蛋白不仅可以调节（促进或抑制）血管内皮细胞生长和增殖，还可以刺激血管内皮细胞的粘附和迁移［21-23］。IV-C 的合成增多时，抑制IV-C合成的小分子也会分泌增多，如GPA1734、D609和顺式羟脯氨酸等，反馈性抑制血管生成。胶原蛋白基因的非胶原区域（NC1区域如endostatin、arrestin等）通过与内皮细胞表面整合素结合，抑制内皮细胞的增殖、迁移和诱导内皮细胞凋亡，从而抑制血管生成。
&&&&&&& 4.其它
&&&&&&& 慢性炎症反应是多种上皮性肿瘤的重要高危因素。炎性细胞因子TNF-&、TNF-&可通过NF-&KB信号通路等途径参与胶原的转录调控［24］，据此推测炎症背景环境下，胶原蛋白的表达受影响。目前尚未有胶原蛋白、炎症及肿瘤之间相互关系的研究报道。
&&&&&&& 总结和展望
&&&&&&& 过去十多年，对癌症的研究不仅仅局限于癌细胞本身，其所生存的微环境日益受到关注。当前对肿瘤ECM的研究集中在生物信号（ECMto）介导的细胞内信号转导途径和蛋白酶介导的级联胞外信号转导途径，对肿瘤ECM生物力学改变和动态变化的研究较少。进一步阐明胶原结构和生物力学的变化如何调节肿瘤的侵袭和转移，破译癌症发展过程中的&胶原蛋白代码&，是一个巨大的工程。胶原蛋白不但构成ECM，而且构成大分子的滤过屏障，参与细胞信号的转导和调控血管生成。大量基础和临床研究表明，胶原蛋白与诸多疾病的病理生理过程密切相关，如肿瘤、肾炎、纤维化等。尤其在肿瘤研究领域，胶原蛋白基础研究的进步将有助于肿瘤转移和侵袭机制的深入阐明，为攻克肿瘤难题提供理论依据。
&&&&&&& 参考文献：
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