使用磺胺嘧啶银和壳聚糖制备的药用乳膏以及其制备方法
专利名称使用磺胺嘧啶银和壳聚糖制备的药用乳膏以及其制备方法
技术领域本发明涉及用于治疗细菌性皮肤感染以及皮肤再生的组合物。更具体地，本发明涉及包括生物聚合物和磺胺嘧啶银形式的抗菌活性成分的药用乳膏。
背景技术皮肤疾病大体上按它们源自的细菌形式或真菌来分类。抗真菌或抗细菌组合物通常用作洗液、乳膏或软膏。而且，在一些情况中，难以确定是否皮肤病症是因为细菌因素或真菌。一种治疗皮肤疾病的方法是通过试凑法消灭。抗细菌或抗真菌组合物轮流施用， 监测反应并改进治疗。此方法的主要缺点是在治疗期间，每天需要进行多次治疗。这很不方便，且对多数人，特别是欠发达国家的人也不经济。有很多治疗方法可用于治疗由细菌或真菌引起的皮肤疾病。通常，这类组合物使用甾族化合物、抗菌药或抗真菌药(或这些的固定剂量组合)且关注这些药物活性组分。这类制剂的组合物如增强它们的物理/化学/生物释放图。由炎症和细菌侵袭引起皮肤病症导致瘙痒和随后的抓挠，这会与其它原因一起导致严重和并发性继发感染。常规上可用的治疗不关注皮肤治愈或再生；通常这两个方面留给自然治愈。涉及损害性皮肤病症(伤口、创伤、感染、炎症、擦伤等)的术语治愈摂不仅涉及预防、控制、消除如细菌或真菌等病因，而且涉及将皮肤恢复为其感染前的状态。当前皮肤治疗的方法可大体上分为两个阶段a.治愈，和b.将皮肤恢复为疾病前的状态。治愈部分包括最大程度消除引起疾病的根源。这可以是通过抗细菌或抗真菌药的适当治疗来消除细菌或真菌引起的感染，或通过甾族化合物治疗降低炎症。虽然正在使用这种治疗，但皮肤正在受损的状况导致易受很严重性质的继发感染。在擦伤或创伤皮肤的情况中，血液快速凝固很重要，因为其减少继发感染的几率。通过乳膏、洗液、软膏给药的这种治疗关注活性药物组分的作用。乳膏基质或软膏基质仅被视作将API送至病灶处的载体。然而，使皮肤复原为其疾病前的状态这方面几乎完全留给自然进行。因此，现有皮肤治疗方法的一个重要缺点是它们因血液凝固和创伤愈合过程慢而具有继发感染的风险。而且，从现有技术的研究看，现有处方皮肤产品缺少用于皮肤疾病的局部治疗的一些方面。这反映在忽略了乳膏基质或软膏基质的任何潜在治疗优点。特别地，可获得的现有技术均未提示-局部皮肤制剂可提供超过主API活性的皮肤治愈或再生，使得主API的治疗结果增强。-生物活性聚合物(也称为生物聚合物)的加入是复杂的过程，其中如果在药物设计阶段未充分考虑正确的生物聚合物或天然相互作用的制剂赋形剂或工艺参数，并优化以增强和补充治疗结果，制剂的稳定性会受损。
-乳膏基质中功能性生物活性赋形剂聚合物的加入且同时在单个剂型皮肤药物乳膏中保持API的功能稳定性包括解决针对乳膏基质物理稳定性的问题。一些现有专利着眼于说明以上要点。美国专利4803066公开了适用于局部治疗细菌和/或真菌感染的药物组合物。组合物包括银化合物和氮杂茂衍生物的明显协同增效混合物以及药学上可接受的载体。其声称组合物可局部用于治疗烧伤溃疡和其他皮肤损伤、一般的皮肤感染和治疗粘膜感染。根据此应用的优选组合物包含磺胺嘧啶银和克霉唑或灭滴灵。专利文献还提示组合物可作为软膏、凝胶、子宫套、片剂等应用。在应用美国专利4803066时，银离子的抗微生物效果是公知的。然而，一些专家相信抗性生物体可发生且有利地包括第二抗微生物剂以及银盐。 4803066中公开的产品的发明人发现通过在药物组合物中包括氮杂茂衍生物以及银盐，实现抗若干重要病原微生物的协同增效抗菌和抗真菌效果。使用氮杂茂衍生物引起额外的优点，即可使用组合物抗局部真菌感染以及抗局部细菌感染。美国专利4460369公开了适合用作创伤覆盖物的粘合剂涂布的、液体密封的、潮气-水蒸气可透过的薄聚合物片具有遍布粘合剂层的抗菌剂，优选固体如磺胺嘧啶银，通常含量高至15wt. %，以提供在创伤和周围皮肤面积上均勻的抗菌性质。使用绷带的问题已被描述为虽然这些可有效地远离创伤或手术位点的空气传播细菌，但是仍存在存在于位点或更常见在周围皮肤上的任何细菌的问题。在绷带提供的所附条件中，此类细菌会过度增殖且导致感染问题。已建议通过自由地将细菌素或抑菌剂乳膏等制剂应用于伤口或手术位点上和周围来克服此问题。然而，这有程序上的缺点，因为如果随后应用于此潮湿乳膏基质层，膜可因身体的移动而起皱且通常不粘附。美国专利4460369基于此认识，即细菌素或抑菌剂材料可加入片的粘合剂层中。因此，美国专利4460360公开了液体密封的但具有高潮气-水蒸气透过性的粘合剂涂布的片材料，因此其明显适合用作创伤或烧伤敷料，或手术盖布等创伤覆盖材料，其中粘合剂涂层遍布整体，抗菌材料的量足以杀死创伤中和覆盖皮肤面积周围的细菌。此外，本发明在保存粘性且避免褶皱上具有明显两个优点。首先，遍布粘合剂的抗菌物质以同时覆盖创伤和其周围的单位面积上均勻的已知量存在。第二，无需加入额外的物质，使得片可正确地置于皮肤上。如上所述，其平坦地位于皮肤上，并由此具有均勻水蒸气传输和细菌屏障性质。此外，褶皱的避免允许在烧伤上保持保护性和治愈性的创伤分泌液。这些样例足以提供合理方式，磺胺嘧啶银已用在工业中。以上专利申请中没有共同教导或暗示-乳膏基质作为乳膏功能性成分而非仅作为主API载体的应用；-使用已知的生物聚合物作为功能性赋形剂以及磺胺嘧啶银；-提供优异的治愈效果，如微膜形成、血液凝固、支持表皮生长、微生物静电固定同时起作用，而非在常规单一药物治疗中一个在另一个后起作用；-改进乳膏的整体医药性质，补充乳膏基质中所用的API。因此，需要以乳膏基质提供的单次剂量的API局部治疗，其中乳膏基质提供与主要API提供的治疗价值互补的治疗价值，且起到超过且高出仅作为载体或递送装置的目的。
本发明的目的和优点因此，需要提供单次剂量的磺胺嘧啶银局部治疗制剂，此制剂将提供抗细菌感染的有效治疗且也有助于主动地治愈皮肤再生。本发明的其它目的是提供局部皮肤治疗制剂-可提供超过磺胺嘧啶银活性的皮肤治愈或再生，使得主API的治疗结果增强。-包含生物活性聚合物(也称为生物聚合物)，而不损害可能因未选择正确生物聚合物而受损的制剂的稳定性。-在乳膏基质中加入功能性生物活性赋形剂聚合物，同时在单个剂型中保持API 的功能稳定性。
本发明涉及用于治疗细菌性皮肤感染以及皮肤再生的组合物，包括a)壳聚糖形式的生物聚合物b)用于治疗细菌性皮肤感染的活性药物成分(API)磺胺嘧啶银c)乳膏基质，其包含初级和次级乳化剂、蜡质材料、共溶剂、酸、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和湿润剂d)水。将活性组分即壳聚糖和磺胺嘧啶银加入到乳膏基质，通过使人皮肤接触上述组合物，以用于在人皮肤上治疗具有过敏&瘙痒&创伤的细菌性皮肤感染。
图1-包含壳聚糖以及不相容的赋形剂如卡波姆的乳膏的不均勻性质。图2-使用壳聚糖形成膜。
具体实施例方式除去操作实例或另有说明，将表示成分量的全部数字理解为被术语“约”修饰的全部情况。本发明提供了一种用于在处方药领域中局部皮肤治疗的单次剂量磺胺嘧啶银制剂。与所谓的药用化妆品相比，处方药在其应用上有区别。药用化妆品目的是美化或改善或多或少完整的皮肤或未患有严重病症的皮肤。另一方面，处方皮肤制剂目的是提供治疗因感染和创伤引起的严重皮肤病症。从现有技术的研究看，处方药品领域中现有局部治疗制剂明显缺少一些方面。现有技术未教导或启示-局部皮肤制剂可提供超过主API活性的皮肤治愈或再生，使得主API的治疗结果增强。-生物活性聚合物(也称为生物聚合物)的加入是复杂过程，其中如果未选择正确的生物聚合物，制剂的稳定性会被破坏。-乳膏基质中功能性生物活性赋形剂聚合物的加入且同时在单个剂型皮肤药物乳膏中保持API的功能稳定性涉及解决针对乳膏基质物理稳定性的问题。
可用于本发明的活性化合物磺胺嘧啶银是细菌感染治疗领域公知的，且用于治疗创伤和人皮肤再生的生物聚合物涉及使人皮肤接触以上确定的组合物。可使用的适合的生物聚合物的实例包括但不限于壳聚糖等。可使用的适合的局部抗菌药的实例包括但不限于夫西地酸钠、莫匹罗星钙、庆大霉素、新霉素、磺胺嘧啶银、环丙沙星、硫酸新霉素B(Framycetin Sulphate)、氯碘羟喹、聚维酮碘、西索米星、呋喃西林等。此活性化合物磺胺嘧啶银需要在使用化合物的药物组合物中使用基质组分，因为化合物因为其粗糙所以自身不能直接沉积在人皮肤上。基质组分通常包含初级和次级乳化剂、蜡质材料、共溶剂、酸、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、湿润剂等。壳聚糖壳聚糖是由无规分布的β-(1-4)-连接的D-葡萄糖胺(脱乙酰基单元)和N-乙酰基-D-葡萄糖胺(乙酰基单元)组成的线性多糖。已知其在农业和园艺、水处理、化学工业、制药和生物医学中具有很多商业用途。其已知的性质包括加速血液凝固。然而，本领域技术人员不知道含药物活性组分如抗菌药或抗真菌药的壳聚糖的行为需要小心处理。已知其具有膜形成、粘膜粘附和粘度增加性质，且其已被用作片剂中的粘结剂和崩解剂。壳聚糖通常从大气/环境中吸收水分，且吸收的量取决于环境的初始水分含量、 温度和相对湿度。壳聚糖被认为是无毒且无刺激性的材料。壳聚糖与健康和感染的皮肤均具有生物相容性，且因为其源自虾、鱿鱼和蟹，所以显示出是可生物降解的。壳聚糖的独特物理性质使得其加速伤口愈合和创伤修复。壳聚糖带正电荷，且可溶于酸性至中性溶液。壳聚糖是生物粘合剂，且易于粘结在带负电荷的表面如粘膜。壳聚糖增强极性药物通过上皮表面的转运。壳聚糖的性质使其能够快速凝固血液，且其最近已在美国获得用于绷带和其它止血剂的许可。壳聚糖无过敏性反应，且具有抗菌性质，进一步支持其应用。作为微膜形成生物材料，壳聚糖有助于降低创伤的宽度，控制创伤处的氧渗透率，吸收创伤流出物且由组织酶降解，这些是以更快速率愈合所需的。壳聚糖也通过提供安抚效果来降低瘙痒。壳聚糖也起到类似保湿剂的作用。壳聚糖也用于治疗日常的小伤口和创伤、烧伤、瘢痕、糖尿病溃疡和静脉溃疡。本发明中所用的壳聚糖具有Ikdal至5000kdal范围的各种分子量。美国药典论坛的功能性赋形剂分类中讨论了壳聚糖。因为壳聚糖本质上是聚合物，所以根据分子量，其可以各种等级获得。各种等级的壳聚糖包括壳聚糖长链、壳聚糖中链和壳聚糖短链。长链、中链和短链的等级直接对应于壳聚糖的分子量。通常，长链等级具有500，000至5，000, OOODa范围内的分子量，中链等级具有 1，00，000至2，000，OOODa范围内的分子量，短链等级具有50，000至1，000，OOODa范围内的分子量。壳聚糖的分子量在制剂中起重要作用。较高分子量的壳聚糖对系统提供较高粘度，较低分子量的壳聚糖对系统提供较低粘度。
然而，中链等级的壳聚糖为制剂提供最佳水平的粘度。因为剂型是乳膏，所以需要适当水平的粘度来在皮肤表面实现良好的延展性。发明人决定将壳聚糖中链等级用于本发明，因为其为乳膏提供所需的流变性质而不破坏活性剂和壳聚糖的治疗活性。根据对功效进行的若干次内部实验和临床前动物研究，谨慎地得到了壳聚糖中链等级的浓度。局部抗菌药局部抗菌药意在针对由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等引起的皮肤细菌感染。抗菌药通过结合细菌核糖体并干扰mRNA和核糖体结合来起到抑制细胞壁合成的作用。在另一个假设中，相信抗菌药诱导核糖体产生具有错误氨基酸的肽链，其最终会破坏细菌细胞。局部抗菌药包括但不限于夫西地酸钠、莫匹罗星钙、庆大霉素、新霉素、磺胺嘧啶银、环丙沙星、硫酸新霉素B(Framycetin Sulphate)、氯碘羟喹、聚维酮碘、西索米星、呋喃西林等。磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银是银和磺酰胺、磺胺嘧啶的复合物。其通过杀死或终止细菌生长来用于治疗细菌感染。磺胺嘧啶银的分子式为CltlH9AgN4AS,且分子量为357. 14。其化学名称为磺胺嘧啶银(I)，4-氨基-N-(2-嘧啶基)苯磺酰胺的银盐。其为不溶于冷水的白色粉末。药理学和作用机理磺胺嘧啶银为主要用作二度和三度烧伤上的局部烧伤乳膏的磺胺类衍生物局部抗菌药。保持乳膏一直用于烧伤皮肤上，持续整个治愈期间或直至应用移植物。其防止多种细菌以及酵母菌在受损皮肤上的生长。磺胺嘧啶银通常以悬浮在水溶性基质中的溶液递送。化合物本身是低溶解性的，且仅具有非常有限的皮肤渗透性。其也有助于其他浅的、大面积创伤如擦伤。其具有广泛的活性谱，起到抗革兰氏阳性和革兰氏阴性生物体(包括假单胞菌) 的活性。当局部应用时，磺胺嘧啶银缓慢地释放银离子，其与磺胺嘧啶一起发挥抗菌作用。药代动力学当局部应用时，其释放银离子和游离的磺胺嘧啶。一些磺胺嘧啶可全身性地被吸收。提示磺胺嘧啶银用作局部抗微生物药以预防和治疗烧伤的感染。其用于预防和治疗慢性腿溃疡和按压痛处的感染。磺胺嘧啶银也用于皮肤移植供体位点的感染预防。其也用于预防擦伤、伤口和微创伤处的感染。 大部分局部产品配制为乳膏或软膏。乳膏是用于在皮肤上施用的局部制剂。乳膏是半固体乳剂，其是加入有API (活性药物组分)的油和水的混合物。它们分为两类由分散在连续水相中的油的小液滴组成的水包油(0/W)型乳膏，和由分散在连续油相中的水的小液滴组成的油包水(W/0)型乳膏。水包油型乳膏适用于用户，因为它们油脂较少且更易于用水清洗，所以是化妆品中可接受的。软膏是包含API的粘性半固体制剂，其局部用在各种身体表面上。软膏的载体被称为软膏基质。基质的选择取决于软膏的临床适应症，且通常使用的不同类型的软膏基质为·烃基质，如硬石蜡，软石蜡 吸收基质，如羊毛脂，蜂蜡以上基质在性质上均是油性和脂性的，这导致难以涂布和从皮肤上去除等不希望的作用。此外，这也导致玷污衣服。大部分局部产品因为其化妆品的要求而可以乳膏制剂获得。pH的酸性范围从1至7，pH的碱性范围从7至14。人皮肤pH约在4. 5至6之间。 新生儿皮肤PH接近中性(pH 7)，但很快变为酸性。因为酸性杀死细菌，所以设计此性质可能保护年轻儿童的皮肤。随着人岁数增加，皮肤变得更趋近中性且不会像以前一样杀死许多细胞。这就是皮肤变差且开始具有问题的原因。当人实际具有皮肤问题或皮肤疾病时， PH值超过6。这显示需要选择具有接近年轻人皮肤pH值的局部药。向碱性pH的轻微偏移将为微生物提供更好的存活环境。大部分局部产品可用作乳膏。乳膏制剂中的活性化合物可以离子化状态使用，然而在乳膏的情况中，这些活性化学物以非离子化状态存在。通常，乳膏制剂为局部剂型设计和开发中配方设计师的首选，这是因为乳膏制剂为化妆品等级的细致质地，且可因为活性化合物在离子化状态下可用，且药物可快速透过皮肤层，使得制剂总体上适用于患者。含功能性生物聚合物如壳聚糖、硫酸新霉素B的本发明的乳膏的pH从约3至6。 另一方面，可商购的软膏是脂性的且非化妆品等级精致的。而且，因为软膏中的活性化合物是非离子化形式，所以皮肤的渗透很慢。必要地是活性药物穿透皮肤以最优化生物-皮肤功效。活性药物的粒径在此起重要作用。必要地是对于高度有效形式的产物，活性药物可以胶体或分子分散的状态使用。此外，这可在与皮肤环境相容的安全pH(4.0至6.0)下完成。为了实现全部这些，必须选择适合的载体或共溶剂来溶解或分散药物。本发明的产品因硫酸新霉素B的显著抗菌和创伤愈合活性而高度有效，所述活性组分可以微小尺寸，胶体形式使用，这增强皮肤渗透。硫酸新霉素B和壳聚糖组合应用的基本原理当前使用各种局部治疗来治疗细菌感染。然而，没有有效的单剂量治疗来保护皮肤，控制表面出血、创伤和烧伤。为了满足此需要且为全部国家/地区的不同地段的人群提供能负担起的且安全的治疗，建议使用壳聚糖，一种具有皮肤再生性质的生物聚合物，与硫酸新霉素B的独特组合作为新型乳膏来治疗。局部硫酸新霉素B因其抗菌性质而在各种病因的原发和继发细菌性皮肤感染中具有显著效力。使用任何局部抗菌药的缺点是具有相对慢的作用起点。通过在制剂中使用硫酸新霉素B和壳聚糖，最大程度优化了抗菌药和壳聚糖的性质。因为壳聚糖是膜形成的，生物相容的，无过敏性材料，所以其有助于通过起载体作用来保护皮肤。其进一步控制擦伤引起的表面出血，并阻止因其阳离子电荷导致的病原菌的迁移性。本发明很好地利用了硫酸新霉素B和壳聚糖的皮肤再生方面的性质，并为患者带
8来了最大的治疗益处，以助于更快的治愈。这确保患者能受益于具有细菌感染的皮肤创伤、 烧伤的治疗。制剂中包含的壳聚糖保持了被认为是治疗皮肤疾病中十分重要的许多性质。因为在全球内没有商品，所以壳聚糖和硫酸新霉素B的组合是独特和新颖的。通过考虑与硫酸新霉素B组合使用的壳聚糖的物理、化学和治疗性质来验证组合的概念。本发明的创造性方面本发明的另一个创造性方面是在乳膏基质中加入功能性赋形剂不仅是直接的加入方法。发明人已经发现乳膏中功能性赋形剂如壳聚糖与其它试剂的相容性十分重要。这是因为不相容性将损害终产物的稳定性。例如，发明人已发现以各种方式用作稳定剂的公知的赋形剂如黄原胶和卡波姆不能与功能性生物聚合物如壳聚糖组合使用。用于局部剂型的赋形剂包括聚合物、表面活性剂、蜡质材料和乳化剂等。聚合物用作胶凝剂、悬浮剂、增粘剂、释放调节剂、稀释剂等。表面活性剂用作湿润剂、乳化剂、增溶剂、释放增强剂等。通常，聚合物和表面活性剂可具有或可不具有离子电荷。它们本质上可为阴离子的或阳离子的或非离子的。如果阴离子赋形剂包括在制剂中，它们与阳离子制剂赋形剂相互作用，并产生不均勻的、外表不美观的产品，并引起不想要的产物，此产物因不相容性而可能是过敏原、杂质、有毒物质等。因为剂量是用于治疗生病的患者，所以产物中的这些不相容性不能被接受，且这些不相容性导致患者具有更多的并发症。发明人仔细地筛选赋形剂，其包括用于开发制剂的聚合物和表面活性剂。在筛选最后候选名单中的赋形剂后，进行全部研究。更关注赋形剂间可能的相互作用，并进行详细的实验。为了提供与乳膏剂型中阴离子-阳离子相互作用有关的一些实施例，发明人制备了一些硫酸新霉素B的制剂(参见表1至幻，这些制剂包含黄原胶和壳聚糖、丙烯酸聚合物和壳聚糖，十二烷基硫酸钠和壳聚糖，多库酯钠和壳聚糖，以及阿拉伯胶和壳聚糖。结果清楚地表明相互作用的存在，所述相互作用非常明显且被视为整个体系中的块。终产物外表也不美观，没有均一性。附图1清楚地说明了壳聚糖和不适合阴离子赋形剂之间的相互作用。基于观察和与赋形剂有关的所有知识，发明人获得了一种加强的配方，其没有任何可能的相互作用。表1 磺胺嘧啶银乳膏与壳聚糖和黄原胶的制剂
1.一种用于局部治疗细菌性皮肤感染和相关创伤愈合的新型皮肤用乳膏，其中所述乳膏包括磺胺嘧啶银和在乳膏基质中提供的生物聚合物，所述乳膏基质包含防腐剂、初级和次级乳化剂、蜡质材料、共溶剂、酸和水，优选纯净水中的至少一种，所述生物聚合物优选壳聚糖。
2.如权利要求1所述的新型皮肤用乳膏，其中所述乳膏进一步包括包括缓冲剂、抗氧化齐IJ、螯合剂、湿润剂、稳定剂或它们的任意组合的组的任意一种。
3.如权利要求1所述的新型皮肤药物乳膏，其中-所述磺胺嘧啶银以约0. 5% w/w至约15% w/w,优选0. 5% w/w至5. 0% w/w且更优选约1.0% w/w的量加入；且-所述生物聚合物为壳聚糖形式，以约0. 01 % w/w至约1 % w/w,优选约0. 01 % w/w至约0. 5% w/w,且最优选约0. 25% w/w的量加入，-所述初级和次级乳化剂选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000、鲸蜡醇、硬脂醇、聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组且以约(w/w)至20% (w/w)的量加入；所述蜡质材料选自包括白色软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等或它们任意组合的组且以约5% (w/w)至50% (w/w) 的量加入；所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等或它们任意组合的组且以约5% (w/w)至50% (w/w)的量加入；所述酸选自包括HCld2S04、HN03、乳酸等或它们任意组合的组且以约0. 005% (w/w)至0. 5% (w/w)的量加入；所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸、2-苯氧基乙醇、苯甲醇等或它们任意组合的组且以约0. 05% (w/w)至2. 5% (w/w)的量加入；所述水以20% (w/w)至85% (w/w)、优选 40% (w/w) M 80% (w/w)、更优选 60% (w/w) M 70% (w/w)的量加入，优选纯净水。
4.如权利要求1和3所述的新型乳膏，进一步包括缓冲剂，所述缓冲剂选自包括正磷酸氢二钠、正磷酸氢钠、乳酸钙等或它们的任意组合的组中，且以0.05% (w/w)至1.00% (w/ w)的量加入。
5.如权利要求1、3和4所述的新型乳膏，进一步包括抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等或它们的任意组合的组中且以约0.05% (w/w)至5% (w/w)的量加入。
6.如权利要求1和3至5所述的新型乳膏，进一步包括螯合剂，所述螯合剂选自包括 EDTA 二钠盐等或其任意组合的组中且以0.05% (w/w)至(w/w)的量加入。
7.如权利要求1和3至6所述的新型乳膏，进一步包括湿润剂，所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等或其任意组合的组中且以5% (w/w)至50% (w/w)的量加入。
8.一种制备乳膏的方法，所述方法包括在乳膏基质中提供磺胺嘧啶银和生物聚合物， 且将全部组分混合以形成均勻乳膏的步骤，所述乳膏基质包括防腐剂、初级和次级乳化剂、 蜡质材料、共溶剂、酸和水，优选纯净水中的至少一种。
9.如权利要求8所述的制备乳膏的方法，其中所述组分进一步包括包括缓冲剂、抗氧化齐 、螯合剂、湿润剂、稳定剂或它们的任意组合的组的任意一种。
本发明涉及一种组合物，其用于治疗细菌性皮肤感染以及皮肤再生。更具体地，本发明涉及一种药物组合物，包括生物聚合物和抗菌活性成分。本发明公开了用于治疗真菌性皮肤感染以及皮肤再生的组合物，包括a)壳聚糖形式的生物聚合物，b)用于治疗细菌性皮肤感染的磺胺嘧啶银形式的活性药物组分(API)组合物，c)乳膏基质，包括初级和次级乳化剂、蜡质材料、共溶剂、酸、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和润湿剂；和d)水。称为壳聚糖的活性成分和磺胺嘧啶银形式的抗菌剂被加入到乳膏基质中，用于治疗细菌性皮肤感染以及过敏和瘙痒，以及人皮肤上的创伤，这涉及使人皮肤接触上述确定的组合物。
文档编号A61K9/00GKSQ
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者尼拉坎丹·纳拉亚南·许利耶尔, 库普萨米·森蒂库马尔, 苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪, 马达范·斯里尼瓦桑 申请人:苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪& 增效磺胺嘧啶银混悬剂体外抑菌效果与临床疗效观察
增效磺胺嘧啶银混悬剂体外抑菌效果与临床疗效观察
摘 要：目的：比较增效磺胺嘧啶银混悬剂与磺胺嘧啶银混悬剂体外抑菌效果，观察增效磺胺嘧啶银混悬剂的临床疗效，方法：选用改进的琼脂扩散法．比较两种药物对3种烧伤常见感染菌的体外抑菌效果；将患者和同体对称的创面感染
【题　名】增效磺胺嘧啶银混悬剂体外抑菌效果与临床疗效观察
【作　者】高新富 魏传梅 徐彦飞 王滨 满玉清
【机　构】滨州医学院附属医院
【刊　名】《实用医学杂志》2013年 第2期 308-309页　共2页
【关键词】磺胺嘧啶银 甲氧苄啶 体外抑菌效果 创面感染 临床疗效
【文　摘】目的：比较增效磺胺嘧啶银混悬剂与磺胺嘧啶银混悬剂体外抑菌效果，观察增效磺胺嘧啶银混悬剂的临床疗效，方法：选用改进的琼脂扩散法．比较两种药物对3种烧伤常见感染菌的体外抑菌效果；将患者和同体对称的创面感染部位分别随机分为治疗组与对照组．治疗组应用增效磺胺嘧啶银混悬剂，对照组应用磺胺嘧啶银混悬剂。通过比较两组患者创面愈合时间（有继发感染的病例不在比较范围）、继发感染率观测预防烧伤感染效果；采用“同体治疗对照”方法（同一患者对称感染创面一侧为治疗组，另一侧为对照组），通过比较两组的控制感染时间、创面愈合时间观测治疗烧伤感染效果。结果：增效磺胺嘧啶银混悬剂在3种试验菌平板上的平均抑菌圈直径均大于磺胺嘧啶银混悬剂（P〈0．01）；预防烧伤感染时，治疗组较对照组能显著降低继发感染率（P〈0．05），但创面愈合天数差异无显著性（P〉0．05）；治疗烧伤感染时，治疗组较对照组能显著缩短控制感染时间（P〈0．01）和创面愈合天数（P〈0．01）。结论：增效磺胺嘧啶银混悬剂较磺胺嘧啶银混悬剂体外抑菌效果明显增强，预防及治疗烧伤感染均具明显优势，值得推广使用。
【下载地址】
本文导航：
磺胺嘧啶银,甲氧苄啶,体外抑菌效果,创面感染,临床疗效
上一篇：暂无您现在的位置：&&>&&>&&>&&>&&>&正文
合成抗菌药
& &本节包括、、和（）药物。磺胺类近30年发展缓慢，几乎没有开发出新产品供临床使用，喹诺酮类近年来发展迅速，有不少高效、低毒、t1/2长的新药，是目前临床广泛应用的一大类药物。硝基咪唑药物发展不快，品种不多，但临床需求量较大，这是因为这族药物对厌氧菌有很强的杀菌作用，且较安全。
& & 磺胺类药是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。但近年来发展较缓慢。磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。&
&&作用特点 ①抗菌谱广，对金葡菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌，志贺菌属，大肠杆菌、伤寒杆菌，产气杆菌及变形杆菌等有良好抗菌活性，此外对少数真菌，衣原体、原虫（疟原虫和弓形体也有效）；②细菌对各种磺胺药间有交叉耐药性；③磺胺药中有可供局部应用，肠道不易吸收及口服易吸收者，后者吸收完全血药浓度高，组织分布广；④磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲f唑(SMZ)脑膜通透性好，脑脊液内药物浓度高；⑤主要经肝代谢灭活，形成乙酰化物后溶解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；⑥不良反应较多，常见有恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性，粒细胞减少，肝脏损害、肾损害等。
& &作用机制& 磺胺药是抑菌药，它通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。与人和哺乳动物细胞不同，对磺胺药敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨苯甲酸(PABA)和二氢蝶啶，在细菌体内经二氢叶酸合成酶的催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。四氢叶酸的活化型是一碳单位的传递体，在嘌呤和嘧啶核苷酸形成过程中起着重要的传递作用。磺胺药的结构和PABA相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，障碍二氢叶酸的合成，影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。
& &磺胺药可分为:1.&据血浆t1/2长短将药物分为三类：短效类（＜10小时）、中效类(10～24小时)和长效类(＞24小时)。2.&3.
性感染的磺胺药
磺胺嘧啶 Sulfadiazine磺胺哒嗪【作用与用途】中效磺胺药，有抑制细菌生长的作用。对脑膜炎双球菌、淋球菌、溶血性链球菌的抑制作用较强，对葡萄球菌感染疗效较差。细菌对本品可产生耐药性。本品排泄较慢，与蛋白结合率较低（45％），血中浓度高，进入脑脊液的浓度可达70％，因此为治疗流脑的首选药物。其t1/2为10～13小时，为中效磺胺药。【剂量与用法】口服。～般感染：1.0g／次，每日 2次，流脑： 1．0g／次，每日 4次；儿童每日 0．1g～0．2g／kg。肌注： 1．00g～2．og／次，每日 3～4次。静注 1g～2g／次，每日 2次，儿童每日 0．1g～0．2g／kg。【注意事项】①可有药热、皮疹、血尿、尿闭、头痛、眩晕、食欲不振、恶心&呕吐，偶见溶血性贫血、粒细胞减少、紫癜等。②磺胺过敏者禁用。③口服应加等量碳酸氢钠，服药期间多饮水。肾功能减退者忌用。【剂型与规格】片剂：0，5g／片。注射剂：0．4g（2ml）／支， 1．0g（5ml）／支。软膏：5％～10％。
磺胺异恶唑 Sulfafurazole 磺胺二基异恶唑，磺胺异氧唑，菌得清【作用与用途】短效磺胺药，抗菌作用和用途与磺胺嘧啶相似，但抗菌活力较磺胺嘧啶为强、口服吸收和排泄较快，t1／2 为5～7小时。其游离磺胶和乙酸化物在尿中的溶解度较磺胺嘧啶大，在酸性尿中溶解度仍高，故尿中不易析出结晶，对肾脏刺激小。本品多用于治疗泌尿道感染，亦用于治疗菌痢，流行性脑膜炎及化脓性疾病等。【剂量与用法】口服： 1g～2g／次，每日 4次。【注意事项】同其他磺胺类药，对肾脏损害较小。【剂型与规格】片剂： 0．5g／片。
磺胺甲基异恶唑Sulfamethoxazole 新诺明，磺胺甲恶唑【作用与用途】中效磺胺药，作用与磺胺异恶唑相似。不同点为胃肠道吸收和尿中的排泄较磺胺异恶唑为慢，故血中有效浓度维持时间较长。t1／2为10～13小时，属中效磺胺药，缺点为在体内乙酰化程度较高，在尿中的溶解度低，故产生血尿和结晶尿的机会较磺胺异恶唑为多，因此在大剂量和长期应用时宜和碳酸氢钠同服。适用于治疗急性泌尿道感染、呼吸道感染和皮肤化脓性感染，亦可用于流脑、菌痢等。本品与TMP合用，其抗菌作用有明显增强；临床范围亦扩大。【剂量与用法】口服：首次 2g，以后 1g／次，每日 2次。【注意事项】同其他磺胺类药。【剂型与规格】片剂：0．5g／片。
复方新诺明 Sulfamethoxazole Co．增效磺胺甲基异恶唑，抗菌优，菌特灵，百炎净，增效磺胺【作用与用途】本品含TMP和SMZ两种成分，二者合用合用，可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，而且可减少耐药菌株的产生，对磺胺药已耐药的菌株也可被抑制，起协同抗菌作用。用于肺炎球菌、链球菌、金葡菌及革兰氏阴性杆菌（除绿脓杆菌）所致呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，亦可用于婴儿腹泻、菌痢、伤寒等肠道感染、急性中耳炎、布鲁氏菌病、脑膜炎等。【剂量与用法】口服：2片／次，每日 2次，儿童12岁以上同成人剂量。肌注：2ml／次，每日2次。【注意事项】①能增强甲氨蝶呤的活性。②孕妇忌用。③其他见SMZ、TMP项下。④静滴因副作用较多，故少用。【剂型与规格】片剂： SMZ 0．4g＋TMPO．08g／片。注射剂： SMZ 0.4g＋TMP 0．08g（2ml）／支。
磺胺对甲氧嘧啶 Sulfamethoxydiazine消炎磺，SMD，长效磺胺D【作用与用途】长效磺胺药。t1／2&为30～40小时。对尿路感染疗效显著，对生殖泌尿系统、呼吸系统及皮肤感染亦有效。用于膀胱炎、、尿道炎、、肾盂肾炎、喉炎、支气管炎、扁桃体炎、鼻炎、耳炎、蜂窝组织炎、疖疮等。与TMP合用，疗效可增强。【剂量与用法】口服：首次 1g～1．5g，以后 0．5g～1g／次，每日 1次。【注意事项】①偶有恶心及轻微呕吐、口干、食欲减退。亦可能出现过敏性皮疹、嗜酸性白细胞增多。②肾功能损害者慎用。【剂型与规格】片剂：0．5g／片。
磺胺多辛（sulfadoxine,SDM′）又名周效磺胺【作用与用途】长效磺胺药。t1／2&为150～200小时。在体内维持时间最长，可每3～7日服药一次。抗菌力较弱，适于轻症感染及预防链球菌感染，对疟疾等也有效。
用于感染的磺胺药
柳氮磺胺吡啶SeleZOpyriflfl水杨酸偶氮磺胺吡啶【作用与用途】为水杨酸和磺胺吡啶的偶氮化合物，口服吸收很少，对结缔组织有特别的亲合力，可从肠壁结缔组织中分解释放出5一氨基水杨酸和磺胺吡啶而起治疗作用。对慢性溃疡性结肠炎有一定疗效。用于慢性非特异性溃疡性结肠炎。【剂量与用法】口服：初用量每日 2g～3g，维持量 0?5g／次，每日3次。灌肠：每日2g，加入生理盐水20ml～50ml中，必要时可加少量白芨粉。肛门给药：1枚／次，每日3次。【注意事项】①长期服用可引起白细胞减少症、贫血、黄疸、药热、皮疹等，应定期检查血象。②症状消失后再停药，过早停药则易复发。③肝、肾病人慎用。④个别病人可有精子减少与性功能抑制。【剂型与规格】片剂：0．25g／片，0．5g／片。栓剂：0?5g／枚。
肠炎复Salofalk5一氨基水杨酸，美沙拉嗪，颇得斯安，美少胺【作用与用途】以丙烯酸树脂包裹5－ASA制成，使活性成分进入到pH7以上的结肠再释放，治疗慢性溃疡性结肠炎与克隆氏病比柳氮磺胺吡啶效果更佳。用于溃疡性结肠炎、克隆氏病、慢性结肠炎症。【剂量与用法】口服：250mg～500mg／次，每日 3次，饭后服。肛门给药：每日早、午、晚各放1 粒直肠内。灌肠：每晚1次，睡前灌肠。【注意事项】①常见胃肠道反应如恶心、腹泻、腹痛和头痛等。②严重肝病、肾功能差者及胃十二指肠溃疡病人禁用。③水杨酸类药物过敏者禁用。④妊娠后3个月、哺乳期和新生儿、2岁以下儿童禁用，病理性出血倾向者禁用。⑤老年人、孕妇慎用。⑥不能与乳果糖同服，与磺酰脲类降糖药、香豆素类、甲氨蝶呤、丙磺舒、糖皮质激素等合用有使后者活性增加的相互作用。【剂型与规格】肠衣片：250mg／片。栓剂：250mg／枚。灌肠剂：4g／60ml。
磺胺脒Sulfaguine 磺胺脒【作用与用途】口服吸收很少。主要用于肠炎、菌痢，或在施行结肠、直肠及肛门手术前、后用作预防感染。【剂量与用法】口服： 1g～2g／次，每日 4次，首剂 2．0g。儿童每日 0．05g～0．1g/kg，分4次，首剂每日0.1g/kg。【注意事项】应饭前空腹服用，无需同服碳酸氢钠。【剂型与规格】片剂： 0．5g／片。
磺胺醋酰钠Sulfamethoxydiazine 磺胺乙酰钠【作用与用途】本品易溶于水，常用其溶液滴眼，临床常用于治疗结膜炎、角膜炎、沙眼等。【剂量与用法】滴眼：每日4次。【注意事项】①滴眼时对眼睛微有刺激性。②避光保存。【剂型与规格】滴眼剂：10％，10ml／支，30％，10ml／支。
磺胺嘧啶银（sulfadiazine silver）【作用与用途】能发挥SD及硝酸银两者的抗菌作用，抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，尚有收敛作用，能促进创面的愈合，适用于二度或三度烧伤。
磺胺米隆（sulfamylon,SML）& 甲磺灭脓
【作用与用途】是对位氨甲基磺胺药物，因此其抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。
& & 喹诺酮类又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。目前发展迅速，临床广为使用。喹诺酮类按发明先后和抗菌作用不同，分为一、二、三代。第一代只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。具体品种有萘啶酸、吡咯酸等。第二代在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、绿脓杆菌属、沙雷杆菌也有一定抗菌作用。其代表药物吡哌酸是国内主要应用品种。此外尚有甲氧喹酸，在国外有生产。第三代在母核中第7位碳引入氟原子，抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰氏阴性菌（包括绿脓杆菌）的作用则进一步加强。由于对细菌与组织的穿透性增强，因此有些品种的生物利用度增高。具体品种将在后面论述。
&& 作用机制 喹诺酮类通过抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。细菌的双股DNA扭曲成为袢状或螺旋状（称为超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶称为DNA回旋酶，喹诺酮类抑制此种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。。
& & 耐药机制 氟喹诺酮类药物广泛应用后，已出现细菌耐药性。耐药机理研究证实主要是染色体突变，不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有二：①细菌DNA螺旋酶的改变，与细菌高浓度耐药有关；②细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失与低浓度耐药有关。耐药菌株DN[1]&&&
上海、北京及广州生物技术相关行业最新的职位信息，尽在生物招聘。
成功的秘诀
为你的职业拓宽道路
Eppendorf 荧光定量 PCR仪
ABI Stepone TM 实时定量PCR仪，最新的软件系统，界面友好，操作简单
各种厂家和各种规格的PCR产物纯化试剂盒
最全的定量PCR试剂
从引物设计到实验全程服务