裂谷热病毒症状学特征

iNature
裂谷热病毒 (RVFV) 是一种具有大流行潜力的人畜共患病原体。RVFV 进入是由病毒糖蛋白 (Gn) 介导的,但宿主进入因素仍不明确。
2021年9月23日,华盛顿大学Safder S. Ganaie等人在Cell 在线发表题为“Lrp1 is a host entry factor for Rift Valley fever virus”的研究论文,该研究使用全基因组 CRISPR 筛选将低密度脂蛋白受体相关蛋白 1(小鼠 Lrp1/人 LRP1)、热休克蛋白 (Grp94) 和受体相关蛋白 (RAP) 确定为 RVFV 感染的关键宿主因素。
RVFV Gn 直接结合特定的 Lrp1 簇并且不依赖糖基化。外源添加鼠 RAP 结构域 3 (mRAPD3) 和抗 Lrp1 抗体可中和不同分类细胞系中的 RVFV 感染。用 mRAPD3治疗并感染了致病性 RVFV 的小鼠可免受疾病和死亡的影响。弱结合 Lrp1 的突变 mRAPD3未能保护免受 RVFV 感染。总之,这些数据支持 Lrp1 作为 RVFV 感染的宿主进入因子,并定义了一个新的靶标来限制 RVFV 感染。
新出现的病毒性疾病可能无法预测,并对人类健康和全球经济产生破坏性影响,最近爆发的埃博拉病毒(2014-15、2018 和 2020)、寨卡病毒(2015-16)和持续的与SARS-COV-2 大流行都证明了这一点。裂谷热病毒 (RVFV) 是一种由蚊子传播的静脉病毒,属于负义 RNA 病毒的 Phenuiviridae 科。RVFV 的地理范围包括非洲大部分地区、马达加斯加和沙特阿拉伯半岛。RVFV 导致家畜(包括羊和牛)发生严重疾病,严重影响流行地区的社会经济。
RVFV 通过人畜共患病从动物传播给人类,人类感染可导致严重的健康后果,包括肝炎、出血热、脑炎和视网膜血管炎。世界卫生组织优先考虑 RVFV 的研究,因为它具有公共卫生风险和流行潜力。尽管它对人类健康具有重要意义并可能对经济格局产生负面影响,但尚无安全有效的预防或治疗选择供人类使用。这种差距部分是由于我们缺乏对导致细胞 RVFV 感染的宿主因素的了解。
RVFV 是一种包膜病毒,具有三部分基因组:L(大)区段、M(中)区段和 S(小)区段。L 编码病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp);M 编码糖蛋白前体 (GPC) 和非结构蛋白 NSm;S 编码核衣壳蛋白 N 和非结构蛋白 NSs。GPC 被翻译后裂解为 Gn 和 Gc。Gn 形成刺突糖蛋白,而 Gc 是 II 类融合蛋白,其方向远离病毒膜。Gn 和 Gc 一起在病毒粒子表面形成二十面体晶格。病毒 Gn/Gc 复合物介导细胞进入和融合。然而,参与进入过程的宿主蛋白质还不是很清楚。
RVFV 感染动物的肝脏,包括家畜、人类和实验室啮齿动物。RVFV 的细胞趋向性非常广泛,大多数细胞类型都可以被 RVFV 感染,包括神经元、上皮细胞、巨噬细胞、粒细胞、胰岛细胞、肾上腺、卵巢、睾丸和胎盘。早期研究发现皮肤树突状细胞 (DC) 上的凝集素 DC-SIGN 是 RVFV 内化的一个因素,其机制不完全。与 DC-SIGN 密切相关的凝集素分子,如 L-SIGN 和 DC-SIGNR,见于 RVFV 允许细胞,包括肝细胞。
尽管先前的研究表明 DC-SIGN 对 RVFV 内化很重要,但病毒的去糖基化并没有降低传染性,这表明附着和进入可能需要不同的蛋白质。另一项研究确定硫酸乙酰肝素是 RVFV 的潜在附着因子;然而,去除硫酸乙酰肝素会减少但并未消除 RVFV 感染。尽管这些研究涉及 RVFV 感染中的几个宿主因素,但尚未描述对不同细胞类型和不同分类物种中 RVFV 感染必不可少的宿主蛋白质的明确见解。
为了解决这个问题,该已经进行了一个无偏见的全基因组 CRISPR/Cas9 筛选,其中使用 RVFV 的 ZH501 毒株感染来鉴定促病毒或抗病毒的宿主因子。该已经将表面受体低密度脂蛋白 (LDL) 受体相关蛋白 1(小鼠中的 Lrp1 和人类中的 LRP1)鉴定为重要的宿主因子。该筛选还确定了 RAP 和 GRP94,它们是调节 Lrp1 表面呈现和功能的蛋白质。缺乏 Lrp1、RAP 或 GRP94 的克隆敲除 (KO) 细胞显示,致病性 RVFV ZH501 株和减毒疫苗株 RVFV MP12GFP的感染显著减少。
文章模式图(图源自Cell )
使用重组纯化的小鼠 RAP 域 3 (mRAPD3) 蛋白或抗 Lrp1 抗体抑制 RVFV Gn 糖蛋白和 Lrp1 域簇之间的相互作用,可阻止 RVFV 进入来自一系列宿主物种的靶细胞。Gn-Lrp1 相互作用的重要性在小鼠模型中进行了体内评估,其中 RVFV ZH501 的颅内感染 (IC) 与 mRAPD3共同注射导致显著的疾病和死亡保护。突变的 mRAPD3与 Lrp1 中四个簇中的两个簇(称为簇 II (CLII) 和簇 IV (CLIV))的结合减弱,并显示出在细胞培养和小鼠中抑制 RVFV 感染的能力相应减弱。这些结果表明 Lrp1 是 RVFV 感染的重要宿主因子,并且 Lrp1 和病毒 Gn 蛋白之间的直接相互作用在感染过程中起着关键作用。
(来源:iNature)
原文出处:Ganaie SS, Schwarz MM, McMillen CM, et al. Lrp1 is a host entry factorfor Rift Valley fever virus[J]. Cell. 2021 Sep 22:S0092-8674(21)01048-5. doi:10.1016/j.cell.2021.09.001. Epub ahead of print. PMID: 34559985.
链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34559985/返回搜狐,查看更多
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