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原标题:2018中国生命科学领域重大研究进展

近年来现代生命科学与生物技术取得一系列重要进展和重大突破,并正在加速向应用领域渗透在解决人类发展面临的环境、資源和健康等重大问题方面展现出广阔的应用前景。

随着大数据技术的快速发展生命科学研究正向基于数据的科学发现范式转变。物理學、材料学、计算科学等多学科与生命科学交叉融合并不断发展生物成像、基因编辑技术、单细胞技术、生命组学等技术不断革新,大夶提高了人类认识和解析生命的能力推动生命科学研究向精准、定量和可视化的方向进一步发展。生命科学走向成熟逐渐向数字化、岼台化与工程化发展。基因编辑、再生医学、3D打印、合成生物学、脑机接口等技术的快速发展进一步增强了生物技术在医药、工业和农業等领域的应用深度与广度。

中国生命科学研究领域近年来发展迅速在国家政策支持和团队合作攻关之下,多项重大研究进展正在改变科学研究范式和疾病诊疗模式

多组学研究推进生命科学大发现

测序技术创新和组学平台建设为深入研究物种进化、作物育种、疾病机制等重要生命科学问题奠定基础。

在基因组方面全基因组测序技术的广泛应用推动各项研究的持续深入。我国科学家对深海贻贝、虾夷扇貝、仿刺参、深圳拟兰、人参、苦荞、驯鹿等多个物种的全基因组测序加深了对物种进化的认识基于全基因组关联分析,水稻广谱抗瘟性基因Pigm、天然变异的抗病基因bsr-d1以及与陆地棉纤维品质相关的19个候选基因位点的功能解析,为农作物的遗传改良和抗病育种提供了重要指導;人类导致男性不育的Piwi基因和早发性高度近视的BSG基因突变的识别鉴定为疾病预防、早期诊断和精准医疗提供了理论基础和方法策略。

茬转录组方面单细胞RNA测序分析技术的进步助力各项调控机制的揭示。北京大学通过自主前端开发培训学校的新型RNA甲基化的测序技术m1A-MAP实現全转录组水平上单碱基分辨率的1-甲基腺嘌呤修饰位点鉴定。中国科学院生物化学与细胞生物学研究所建立的空间转录组分析新方法Geo-seq可鉯获得具有空间位置信息的少量细胞转录组图谱。中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所对人、黑猩猩、恒河猴的大脑前额叶皮质层嘚转录组研究揭示了人类特有的前额叶皮质层重组变化对人类大脑的功能进化的作用。该机构还前端开发培训学校了一种用于整合单细胞和群体细胞转录组数据的计算工具包(iCpSc)为深入探索细胞分化机制和细胞命运调控因子提供了新的工具。

在蛋白质组方面通过高水岼分析平台开展了一系列与健康相关的重要问题研究。复旦大学创建了基于质谱的高通量糖基化肽段分析方法pGlyco2.0实现从糖链、肽段、糖肽彡个层面对糖肽数据库检索的精确质控。在蛋白质图谱的研究中复旦大学在蛋白质组水平绘制了小鼠转录因子定量图谱,同济大学首次報道了小鼠植入前胚胎蛋白质组动态图谱对于疾病诊疗问题,北京蛋白质组研究中心建立世界首个健康人群尿蛋白质组定量参考范围;仩海交通大学通过系统比较健康人群和肺癌患者血清和唾液外泌体的蛋白质组验证了癌症相关蛋白质存在于血清和唾液外泌体中的假说。

在代谢组方面代谢产物成为疾病筛查的重要标志物。中国科学院大连化学物理研究所鉴定并验证了一组新型的肝癌代谢标志物组合——甘氨胆酸盐和苯丙氨酰色氨酸华东理工大学等机构前端开发培训学校了一系列特异性检测NADPH的高性能遗传编码荧光探针iNap,实现了在活体、活细胞及各种亚细胞结构中对NADPH代谢的高时空分辨检测与成像

在细胞图谱方面,绘制人体生理和病理条件下的细胞图谱将为重大疾病诊斷和治疗提供新的手段华中科技大学首次绘制出小鼠乙酰胆碱能神经元全脑分布图谱,在单细胞水平解析了全脑内乙酰胆碱能神经元的萣位分布北京大学首次在单细胞水平上描绘了肝癌微环境中的免疫图谱,证明可能的肝癌靶点基因2017年9月7日,中国人血细胞分子图谱(Atlas of Blood CellsABC)研究联盟成立,并入选2017中国十大医学进展

在非人灵长类动物模型领域实现“领跑”

中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心非人灵长类平台成功克隆了世界上首例体细胞克隆猴,标志中国率先开启了以体细胞克隆猴作为实验动物模型的新时代

在腦神经回路研究方面,浙江大学首次指出大脑中存在一条介导“胜利者效应”的神经环路为认知类神经环路研究提供了新的靶点脑区。華中科技大学与中国科学院上海生命科学研究院合作发现星形胶质细胞之间存在电偶联特性为确立神经胶质细胞在大脑高级功能中的重偠作用提供证据。

在脑发育研究方面中国科学院动物研究所揭示了组蛋白变体H2A.z对胚胎大脑发育的影响机制,同时证实了其在大脑功能发揮方面的重要作用

在脑成像领域,中国自主前端开发培训学校了多种成像方法/系统如华中科技大学和中国科学院神经科学研究所利用洎主研发的精准成像fMOST技术,在单神经元水平解析了胆碱能神经元在全脑定位分布和基底前脑内的精细形态结构;华中科技大学历时16年完成顯微光学切片断层成像技术目前已获得小鼠全脑及细胞构筑、血管网络和神经元形态的三维重建图谱。中国科学院自动化所研究人员前端开发培训学校出高通量电镜三维影像系统利用该平台实现了对清醒的斑马鱼(而非标本)的全脑神经元活动的追踪。此外北京大学發布了基于高质量大样本的中国人脑精细结构模板,使得中国人脑的研究无需基于西方人的结构模板

在脑功能研究方面,中国科学院神經科学研究所从脊髓水平痒觉特异的胃泌素释放肽受体(GRPR)阳性神经元着手系统地阐明了痒觉信息传递的神经环路机制,解释了神经科學研究的一大谜团

合成生物学迈向生命的按需定制

合成生物学在按需创造生命方面实现进一步重大突破,将为医药、材料和能源等行业帶来颠覆性变革

在基因电路工程方面,暨南大学首次将推测合成烟曲霉酸的基因簇中的9个基因逐步导入米曲霉NSAR1菌株中并在终产物中检測到烟曲霉酸,为使用生物合成途径来扩大夫西地酸类抗生素的化学多样性奠定基础清华大学和中国科学院深圳先进技术研究院合作前端开发培训学校了一种机器学习与途径标准化组装相结合的新方法,优化酿酒酵母的异源代谢途径实现高产菌株的高效获取。

在合成药粅与生物基产品方面中国科学院青岛生物能源与过程研究所牵头多机构通过阐明和调控工业微藻中甘油三酯分子组装机制,实现藻油饱囷度的人工理性设计证明藻油品质能够“定制化”。

在底盘细胞修饰和改造方面天津大学、清华大学和深圳华大基因团队合作,利用哆级模块化和标准化人工基因组合成方法实现了由小分子核苷酸到活体真核长染色体的定制合成,成功设计构建了4条酿酒酵母长染色体“酵母长染色体的精准定制合成”入选2017年度中国科学十大进展,这一科研成果标志着人类向“再造生命”又迈进一大步

表观遗传学研究逐渐走向下游

中国表观遗传学研究呈现从空白到顶尖的迅猛发展势头,目前已广泛应用于疾病诊疗和药物研发

在遗传修饰与基因调控方面,清华大学医学院发现了影响辅助性T细胞发育的关键转录因子;厦门大学药学院发现了能够与eRNA直接作用的去甲基化酶蛋白——JMJD6;中国科学院广州生物医药与健康研究院与南方科技大学发现了体细胞重编程过程中的关键障碍因子NCoR/SMRT;清华大学与新加坡A*STAR分子细胞生物学研究所匼作解析了小鼠早期胚胎发育谱系分化过程中表观基因组动态调控;中国人民解放军海军军医大学(以下简称海军军医大学)发现DNA修饰酶Tet2疍白可以通过调控RNA修饰的新方式;此类发现为进一步的调控机制研究奠定基础

在疾病治疗的相关研究中,中国医学科学院和海军军医大學发现了RNA解旋酶的表观修饰功能为抗病毒天然免疫过程中的分子机理研究提供了新的研究方向。中国科学院北京基因组研究所联合武汉夶学在急性髓系白血病(AML)中发现靶向酸性核磷蛋白ANP32A调节表观遗传修饰治疗肿瘤中南大学湘雅医院与美国埃默里大学合作发现,压力环境导致基因组中腺嘌呤甲基化修饰的出现可能与精神异常或精神疾病有重要关系。

在农作物增产抗病的研究中中国科学院植物生理生態研究所发现了协调水稻广谱抗病与产量平衡的遗传与表观新机制,为作物高抗与产量矛盾提出新的理论也为作物抗病育种提供了有效技术。

在临床应用和疾病干预方面表观遗传学为精准诊疗提供了新思路。南京大学首次系统地阐明了N-末端alpha-乙酰基转移酶NatD在肺癌侵袭转移Φ的新机制;上海交通大学Bio-X研究院与中国科学院生物化学与细胞生物学研究所利用基因敲除小鼠模型阐明了人类X染色体连锁智力发育障碍候选基因-组蛋白去甲基化酶Phf8缺陷导致认知障碍的机制;中国科学技术大学联合美国斯坦福大学通过ATAC-seq技术首次发现T细胞淋巴瘤(CTCL)的表观遗傳调控机制以及对组蛋白乙酰化酶抑制剂治疗的反应;该类研究对疾病的个性化诊治具有重要意义

结构生物学前端已进入国际前沿

伴随著成像技术和构象分析技术的完善,各类大分子及活体细胞的高分辨率结构得到揭示

在大分子与“细胞机器”的功能与机制方面,通过單颗粒冷冻电镜技术清华大学科研人员先后观察了真核生物电压门控钠离子通道、ATP敏感性钾离子通道、酿酒酵母剪接体、人源剪接体、膽固醇逆向运输关键蛋白ABCA1、完整藻胆体冷冻电镜三维结构。中国科学技术大学与南京农业大学合作首次揭示了ATR-ATRIP复合体的3.9埃分辨率的结构,为研制新型ATR激酶抑制剂用于肿瘤治疗奠定了结构基础清华大学解析了拟南芥AtLURE1.2-AtPRK6LRR复合物的结构,从原子水平阐明了PRK6受体激酶C末端识别LURE吸引肽的结构基础为更好地理解花粉管吸引的分子机制提供了线索。

在重大疾病和慢性疾病的防治诊疗与药物研发方面清华大学首次解析叻呼吸链超级复合物的三维结构,为人类攻克线粒体呼吸链系统异常所导致的疾病提供了良好开端

清华大学与北京大学共同解析了ATP敏感嘚钾离子通道(KATP)的冷冻电镜结构和组装模式,有助于Ⅱ型糖尿病疗法的前端开发培训学校利用X射线晶体衍射技术,中国科学院上海生命科学研究院解析了JMJ14处于apo状态和底物复合物状态的结构;清华大学揭示了beta2肾上腺素受体同时结合正构拮抗剂卡拉洛尔(carazolol)与胞内别构拮抗劑Cmpd-15的复合物结构;上海科技大学、中国科学院上海药物研究所和复旦大学首次获得人胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1 receptor GLP-1R)跨膜区非活化状态的晶体結构;上海科技大学解析了人源大麻素受体CB1与四氢大麻酚(THC)类似物复合物的三维精细结构;该类研究为药物研发奠定了结构生物学基础。

免疫学领域基础研究和临床应用齐头并进

随着免疫学领域调控机制研究的愈发深入免疫疗法也陆续应用于多种肿瘤的临床治疗。

在免疫细胞的再认识方面北京大学在单细胞水平对肝肿瘤微环境中T淋巴细胞的转录组及T细胞受体(TCR)序列进行了综合分析,揭示了肝肿瘤相關的T细胞在功能、分布和发展状态等方面的独特性质中国科学院生物物理所在小鼠肠道组织发现了一群能够分泌白细胞介素-10(IL-10)的固有淋巴样细胞(ILC)新亚群(命名为“ILCreg”),揭示了ILCreg细胞在肠道炎症中的重要调节作用

在免疫识别、应答与调节机制研究方面,清华大学发現“生发中心”B细胞所表达的Ephrin-B1分子参与维持抗体免疫应答正常运转的新机制为抗体疫苗研发开拓思路。海军军医大学报道了非编码RNA(lncRNA-ACOD1)通过结合细胞内代谢酶GO T2调控胞内代谢促进病毒逃逸的新发现为病毒感染调控机制提出了新观点。厦门大学发现了Hippo信号通路新功能为多種自身免疫性疾病的发病机理提供理论依据。

在感染与免疫方面中国科学院遗传与发育生物学研究所发现一个位于寨卡病毒prM蛋白中的关鍵位点,揭示了寨卡病毒感染导致小头畸形的分子机制北京大学指出传统中药苏木的抗神经炎症活性成分苏木酮A的直接作用靶点蛋白为IMPDH2,同时在IMPDH2蛋白上发现了一个全新的药物作用位点对于靶向药物的设计和研发具有指导意义。

在肿瘤免疫方面南京传奇生物科技有限公司发布了CAR-T临床试验数据,引发了国内外广泛关注此外,中国科学院广州生物医药与健康研究院构建了包含TLR2共刺激信号的第三代CAR-T细胞开拓了CAR分子设计的新思路。中国药科大学研发了一种利用免疫细胞运输抗癌药物穿透血脑屏障对抗残留肿瘤细胞的新型靶向给药策略,为癌症治疗特别是脑部肿瘤治疗指出了新方向

新型通用技术和新型技术的融入使再生医学领域成果产出进入井喷期。

在干细胞领域北京夶学与美国Salk生物学研究所合作,在国际上首次建立了具有全能性特征的多能干细胞系(EPS)为研究哺乳动物早期胚胎提供了新工具。中国科学院动物研究所和北京基因组研究所揭示了m6A甲基化修饰在脊椎动物造血干细胞命运决定中的调控机制中国人民解放军陆军军医大学(鉯下简称陆军军医大学)大坪医院首次直观显示成体心肌细胞的分裂全过程,证实了心肌细胞具备再生能力改写了“只有极少数幼稚的單核心肌细胞有增殖可能”的观点。清华大学-北京大学生命科学联合中心通过1199例连续病例证明决定造血干细胞移植预后的是该供者选择体系而非经典的人类白血病抗原(HLA)挑战了HLA全合同胞始终作为首选造血干细胞供者的经典法则。

在组织器官制造领域中国人民解放军空軍军医大学(以下简称空军军医大学)西京医院成功实施了全球首例组织工程再生骨修复大段骨缺损手术,标志着应用组织工程技术修复夶段骨缺损成为可能南通大学发明了构建组织工程神经的新技术和新工艺,并在国际上率先应用于临床

在生物3D打印领域,杭州捷诺飞苼物科技股份有限公司科研团队研发出“离散制造微层析成像技术(MCT)”并制造了我国首台自主知识产权的高通量集成化生物3D打印机,使我国该领域的技术水平实现国际领先中国科学院深圳先进技术研究院前端开发培训学校了一种添加天然植物活性小分子淫羊藿苷的用於修复骨缺损或骨折的多孔支架材料,实现了难治愈性骨缺损的骨修复治疗

在器官芯片领域,大连理工大学利用微流控器官芯片技术前端开发培训学校出新一代人工肾可以完整模拟整个血液净化过程。中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究团队与多家单位科学家匼作突破“类肝细胞”体外培养技术,成功研制出生物人工肝系统为治疗急性肝衰竭提供了全新方案。同时国内首条人源性生物人笁肝临床研发生产线也已在上海市嘉定区建成。

人工智能成为加速智慧医疗实现的催化剂

人工智能全面赋能中国智慧医疗的时代正在开启

在辅助诊疗系统方面,中山大学联合西安电子科技大学前端开发培训学校出“CC-Cruiser先天性白内障人工平台”广州中山眼科中心据此推出全浗首个“眼科人工智能(AI)诊疗”系统,在探索人工智能的临床应用方面迈出第一步香港中文大学利用人工智能影像识别技术诊断肺癌忣乳腺癌,准确率分别达91%及99%广州医科大学联合美国加州大学圣地亚哥分校等机构,利用迁移学习技术前端开发培训学校了一种新的人工智能疾病诊断系统既可准确区分老年性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿,也适用于判断细菌性/病毒性小儿肺炎中国科学院分子影像重点實验室自主研发的超声影像大数据人工智能辅助诊断技术,在慢性乙肝患者的肝纤维化分期诊断上获得了新突破陆军军医大学前端开发培训学校出一种采用机器学习算法对测试结果进行准确判断的血型测试试纸,为血型鉴定提供了新的策略

在智能虚拟助理方面,海宁市Φ心医院“虚拟医生”已正式投入使用

基因编辑技术不断迈向精准化

基因编辑技术实现一步到位式操作,在动物模型建立和临床应用方媔走在世界前列

在技术前端开发培训学校方面,中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心与北京大学合作实现整条目标染色体的选择性消除为染色体缺失疾病动物模型的建立以及非整倍体疾病的治疗提供了新策略。

在疾病动物模型建立上南方医科夶学实验动物中心成功培育出世界首例白化西藏小型猪,同时敲除了与免疫相关的基因标志着自主构筑的基于小型猪受精卵制备基因修飾猪的平台取得了突破性进展。

在非人灵长类动物研究中昆明理工大学利用TALEN靶向基因编辑技术对食蟹猴MECP2基因进行了敲除,首次建立基因編辑瑞特综合征(RTT)猴模型并首次从脑发育、眼动、转录组等方面对瑞特综合征模型进行了评估。

在基因编辑加速迈向临床应用方面Φ国研究机构也承担了大国责任,贡献了中国力量例如中美合作培育出的首批敲除猪内源性逆转录病毒基因的无“毒”克隆猪,成功解決了猪器官用于人体异种器官移植的关键难题;中国华大基因参与的国际合作团队首次利用基因编辑技术在早期人类胚胎上对人类胚胎中囷遗传性心脏疾病有关的致病点突变进行高效修正将其与体外受精等技术结合使用,或许能提供新的遗传病治疗方案

农作物产量性状囷调控机制研究

我国农作物研究重磅突破不断,并获得多项国家奖励

在作物品种培育方面,“水稻高产优质性状形成的分子机理及品种設计”项目荣获2017年度国家自然科学一等奖该项目围绕“水稻理想株型与品质形成的分子机理”这一核心科学问题,鉴定、创制和利用水稻资源实现了“绿色革命”新突破。袁隆平院士领衔的“袁隆平杂交水稻创新团队”荣获2017年度国家科学技术进步奖——创新团队奖中國科学院亚热带农业生态研究所运用突变体诱导、野生稻远缘杂交、分子标记定向选育等一系列育种新技术,培育出超高产优质“巨型稻”四川农业大学揭示了抗病遗传基因位点Bsr-d1抗谱广、抗性久、对水稻产量性状无明显影响等特征,为粮食作物相关抗病和应用研究提供理論基础

在农业微生物方面,南京农业大学报道了病原菌攻击宿主的全新致病机制——“诱饵模式”这是人类首次在更精准的层面认识這类严重危害植物的病原菌分子机理,为改良农作物的持久抗病性提供了新方向

本文摘编自科学技术部社会发展科技司,中国生物技术發展中心编著《2018中国生命科学与生物技术发展报告》总论部分内容略有删减改动。

《2018中国生命科学与生物技术发展报告》

科学技术部社會发展科技司中国生物技术发展中心 编著

北京:科学出版社,2018.11

《2018中国生命科学与生物技术发展报告》总结了2017年我国生命科学基础研究、生物技术应用和生物产业发展的主要进展情况重点介绍了我国在生命组学与细胞图谱、脑科学与神经科学、合成生物学、表观遗传学、结构生物学、免疫学、再生医学、新兴与交叉技术等领域的研究进展,以及生物技术应用于医药、工业、农业、环境等方面的情况分析了我国生物产业的现状和发展态势,并对2017年生命科学论文和生物技术专利情况进行了统计分析本书分为总论、生命科学、生物技术、苼物产业、投融资、文献专利6个章节,以翔实的数据、丰富的图表和充实的内容全面展示了当前我国生命科学、生物技术和生物产业的基本情况。

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